Dom · 18. feb. 2025
Dom · BS-53353/2023-SHRLink ↗
SØ- OG HANDELSRETTEN DOM afsagt den 18. februar 2025 Sag BS-53353/2023-SHR STADA Arzneimittel AG (advokat Anders Valentin) mod Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. (advokat Sture Rygaard) og Takeda Pharmaceutical Company Ltd. (advokat Sture Rygaard) Denne afgørelse er truffet af vicepræsident Harald Micklander sammen med de sagkyndige medlemmer Henrik Bendiksen og Marianne Johansen. Sagens baggrund og parternes påstande Sagen, der er anlagt af sagsøger, STADA Arzneimittel AG, den 26. oktober 2023, drejer sig navnlig om, hvorvidt sagsøgte, Takeda Pharmaceuticals USA, Inc.’s, supplerende beskyttelsescertifikat CR 2013 00043 (stridscertifikatet), er ugyl- digt, herunder i første række om lisdexamfetamin kan være og er det beskyt- tede produkt omfattet af stridscertifikatet i henhold til SPC-forordningen, eller det reelt er dexamfetamin, som er det beskyttede produkt efter SPC-forordnin- gen. 2 STADA Arzneimittel AG har nedlagt følgende påstand: Principalt: Supplerende beskyttelsescertifikat med det danske registrering num- mer CR 2013 00043 erklæres ugyldigt. Subsidiært: Takeda skal anerkende, at supplerende beskyttelsescertifikat med det danske registreringsnummer CR 2013 00043 er udløbet den 7. juni 2023. Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. og Takeda Pharmaceutical Company Ltd. har i forhold til STADA Arzneimittel AG’s principale påstand påstået frifin- delse. I forhold til STADA Arzneimittel AG’s subsidiære påstand er der principalt nedlagt påstand om afvisning og subsidiært frifindelse. Oplysningerne i sagen Sagens parter STADA Arzneimittel AG (herefter STADA) er en lægemiddelvirksomhed i Tys- kland, som har fokus på produktion, markedsføring og salg af generiske læge- midler. Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. og Takeda Pharmaceutical Company Ltd. (herefter Takeda) er selskaber i en lægemiddelkoncern, der har hovedsæde i Ja- pan. Koncernen udvikler, producerer, markedsfører og sælger lægemidler. Ta- keda er indehaver af det i sagen omstridte supplerende beskyttelsescertifikat CR 2013 00043 (stridscertifikatet). Takedas danske patent DK/EP 1644019 T4 er grundpatent for stridscertifikatet. Stridscertifikatet Af registerudskrift for stridscertifikatet CA 2013 00043 fremgår blandt andet, at det er udstedt for produktet ”Lisdexamfetamin, eventuelt i form af et mesylat eller hydrochlorid salt deraf” med ikrafttrædelsesdato den 2. juni 2024 og udløb den 1. februar 2028. Ansøgningen blev indgivet den 12. august 2013, og certifi- katet blev udstedt den 6. juni 2018. Handelsnavnet er Elvanse. Det er i ansøgning om stridscertifikatet af 12. august 2013 blandt andet anført, at den første markedsføringstilladelse for produktet som lægemiddel i Dan- mark var af 14. februar 2013, og at den første markedsføringstilladelse for pro- duktet som lægemiddel i Fællesskabet var af 1. februar 2013. Grundpatentet 3 Grundpatentet, DK/EP 1644019 T4 har benævnelsen: ”Amfetaminforbindelser, der er resistente over for misbrug”. Patentets europæiske indleveringsdag var den 1. juni 2004. Af patentskriftet for DK/EP 1644019 T4 fremgår blandt andet: “… DESCRIPTION BACKGROUND OF THE INVENTION (i) Field of the Invention [0001] The invention relates to amphetamine compounds, compositions and methods of delivery and use comprising amphetamine covalently bound to a chemical moiety, the chemical moiety being L-lysine. [0002] The invention relates to compounds comprised of amphetamine co- valently bound to a chemical moiety in a manner that diminishes or elimi- nates pharmacological activity of amphetamine until released. The conju- gates are stable in tests that simulate procedures likely to be used by illicit chemists in attempts to release amphetamine. The invention further pro- vides for compositions for use in therapeutic delivery of amphetamine compositions by oral administration. Additionally, release of amphetamine following oral administration occurs gradually over an extended period of time thereby eliminating spiking of drug levels. When taken at doses above the intended prescription, the bioavailability of amphetamine, including peak levels and total amount of drug absorbed, is substantially decreased. This decreases the potential for amphetamine abuse which often entails the use of extreme doses (1 g or more a day). The compositions are also resis- tant to abuse by parenteral routes of administration, such as intravenous "shooting", intranasal "snorting", or inhalation "smoking", that are often employed in illicit use. The invention thus provides a stimulant based treat- ment for certain disorders, such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), which is commonly treated with amphetamine. Treatment of ADHD with compositions of the invention results in substantially de- creased abuse liability as compared to existing stimulant treatments. … [0178] … Based on the results of this clinical study, L-lysine-d-ampheta - mine would be an effective once-daily treatment for ADHD. Moreover, L- lysine-d-amphetamine afforded similar pharmacokinetics in humans and animal models, namely, delayed release of d-amphetamine resulting in ex- tended release kinetics. Based on these observations L-lysine-d-ampheta- mine should also have abuse-resistant properties in humans. …” 4 Der fremgår af patentkravene blandt andet: ”… Patentkrav 1. L-lysin-d-amfetamin. 2. L-lysin-d-amfetaminmesylat. 3. L-lysin-d-amfetaminhydrochlorid. 4. Farmaceutisk sammensætning i oral doseringsform, der omfatter en for- bindelse udvalgt fra: L-lysin-damfetamin, L-lysin-d-amfetaminmesylat og et eller flere farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer.” … 11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 til anvendelse i behandling af ADHD hos et individ. … 16. Amfetamin i form af L-lysin-d-amfetamin eller mesylat eller hydrochlo- ridsalt deraf til anvendelse ved reduktion af misbrug af amfetaminer eller salte deraf hos et individ med behov derfor deraf. 17. L-lysin-d-amfetamin eller mesylat eller hydrochloridsalt deraf til tilveje- bringelse af amfetamin i en steady-state serumfrigivelseskurve uden højt stigende blodserumkoncentrationer, hvor amfetaminet er L-lysin-d-amfeta- min eller et mesylat eller hydrochloridsalt deraf, og hvor amfetaminet op- retholder en steadystate serumfrigivelseskurve, der tilvejebringer terapeu- tisk effektiv biotilgængelighed af amfetaminet, men forhindrer højt sti- gende blodserumkoncentrationer af amfetaminet, nar det sammenlignes med administrationen til individet af den samme mængde amfetamin i form af D-amfetamin. …” Sagsforløb Den danske markedsføringstilladelse af 14. februar 2013, som ligger til grund for stridscertifikatet, er meddelt efter den decentrale procedure med Storbritan- nien som referenceland. Af den britiske markedsføringstilladelse af 1. februar 2013 fra Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, for ”Elvanse 70 mg capsules, hard” fremgår blandt andet, at ”Submission Category” er ”New Active Substance”. 5 I grundlaget for den britiske markedsføringstilladelse indgik ”RMS Day 210 Fi- nal Assessment Report” af 16. december 2012, hvoraf fremgår blandt andet: ”… II.6 New active substance status The application has been submitted under Article 8.3 as a new active sub- stance. The current legislation, Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC, as amended, states that the different salts, esters, ethers, isomers, mixture of iso- mers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters or derivatives of an authorised ac- tive substance must be supplied by the applicant. The applicant provided a package of documentation to support their position that lisdexamfetamine is considered to be a new active substance. Lisdexamfetamine was determined to be a new active substance, consider- ing the requirements of Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC and of the CHMP reflection paper on new active substance designation (EMA/651649/2010). The grounds for this designation are summarised as follows. • Lisdexamfetamine is a derivative of dexamfetamine. In order for the applicant to justify the claim that the former is a new active sub- stance it is necessary to show that it differs significantly from dex- amfetamine in properties with regard to safety and/or efficacy. • Lisdexamfetamine is an inactive pro-drug that is converted, pre- dominantly in red blood cells, to the active dexamfetamine. The time course and location of the conversion from pro-drug to active drug are highly relevant. The conversion occurs gradually and within the systemic circulation, resulting in a significantly pro- longed PK profile compared to orally administered dexamfetamine. This is the basis for the significant differences in the efficacy profiles of the two active substances. • The fact that the circulating active moiety is the same following ad- ministration of both lisdexamfetamine and dexamfetamine is not considered relevant to the issue of designation of lisdexamfetamine as a new active substance. The active substance under consideration is that contained in the pharmaceutical form, not what its metabo- lite(s) might be. Administration of a pro-drug instead of the active moiety can have important advantages such as enabling oral bioavailability. There are a number of examples of pro-drugs devel- oped as derivatives of an existing active substance in order to achieve a demonstrable therapeutic benefit. In such cases the new 6 drug has been considered to be a new active substance. There is nothing stated or implied in either Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC or in the CHMP reflection paper (EMA/651649/2010) to indicate that pro-drug precursors of a single existing active sub- stance cannot be designated as new active substances, provided that they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. • Head-to-head comparisons between lisdexamfetamine and IR dex- amfetamine are lacking. The CHMP reflection paper states that, al- though direct comparative data is the preferred way to demonstrate the differences claimed, “indirect, non-comparative evidence may be acceptable, if scientifically justified”. The data provided to sup- port the applicant’s position are considered to be in line with these stated principles. • The applicant has provided data correlating pharmacodynamic and clinical efficacy measures with plasma levels. The plasma concentra- tion – response curve was thus characterised, including the mini- mum effective plasma level and that beyond which additional effi- cacy was not seen. These data were then related to the plasma con- centration – time curves for lisdexamfetamine and dexamfetamine. It was demonstrated that the half life of dexamfetamine was too short for a single therapeutic dose to maintain effective plasma lev- els into the late afternoon and evening. This is in line with well es- tablished clinical experience that symptoms recur when plasma lev- els of stimulants fall below therapeutic levels. It is the reason why dosing with dexamfetamine needs to be twice or three times daily. Collectively these data were considered to establish clearly that there will be an efficacy difference between equivalent doses of lis- dexamfetamine and dexamfetamine in the latter part of the day, based on equivalent posology. This constitutes a significant differ- ence in properties with regard to efficacy. Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC does not require the efficacy of lisdexamfetamine to be superior to that of dexamfetamine. • As a result of these PK differences, and the resulting differences in efficacy properties, lisdexamfetamine is suitable for once daily dos- ing while dexamfetamine requires twice or three times daily di- vided dosing. This significant change to the dosing frequency repre- sents an important clinical advantage for lisdexamfetamine over dexamfetamine. The need to give a child dose of stimulant medica- tion at school is a well known problem in clinical practice. This dif- ference between lisdexamfetamine and dexamfetamine is consid- ered to meet the criteria of the first bullet point of section 2.3.1 of the CHMP Reflection Paper. …” 7 Af den danske markedsføringstilladelse af 14. februar 2013, som var for hårde kapsler, 30 mg, 50 mg og 70 mg lisdexamfetamin som lisdexamfetamindimesi- lat, fremgår blandt andet, at ”ovennævnte lægemiddel i dag er optaget i Sund- hedsstyrelsens lægemiddelregister under navnet Elvanse på de vilkår, der fremgår af vedlagte produktresumé. Af det nævnte produktresumé fremgår blandt andet: ”… 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 30 mg Hver kapsel indeholder 30 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 8,9 mg dexamfetamin. 50 mg Hver kapsel indeholder 50 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 14,8 mg dexamfetamin. 70 mg Hver kapsel indeholder 70 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 20,8 mg dexamfetamin. … 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen skal påbegyndes under overvågning af en passende specia- list i adfærdssygdomme hos børn og unge. Dosering Doseringen bør tilpasses individuelt i forhold til patientens behandlingsbe- hov og respons. Omhyggelig dosistitrering er nødvendig i starten af be- handlingen med Elvanse. Startdosis er 30 mg, som alle patienter skal tage en gang daglig om morge- nen, uanset om de starter behandling for ADHD eller skifter fra anden me- dicin. …” Artikler Der er fremlagt følgende artikler: • Jasinski m.fl., Abuse liability and safety of oral lisdexamfetamine dimesylate in individuals with a history of stimulant abuse, 2009. • Michael Pennick, Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and its enzy- matic conversion to d-amphetamine, 2010. 8 • Gregory Mattingly, Lisdexamfetamine Dimesylate: A Pro drug Stimulant for the Treatment of ADHD in Children and Adults, 2010. • Ermer m.fl., Lisdexamfetamine Dimesylate: Linear Dose-Proportionality, Low Intersubject and Intrasubject Variability, and Safety in and Open-Label Single- Dose Pharmacokinetic Study in Healthy Adult Volunteers, 2010 • Pottegård m.fl., The use of medication against attention deficit-hyperactivity disorder in Denmark, 2012. • Dolder m.fl., Pharmacokonetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects, 2017. Øvrigt Materiale Det fremgår af indlægsseddel fra juli 2023 for Elvanse blandt andet ”… Virkning Elvanse indeholder det aktive stof lisdexamfetamindimesilat, som hjælper på din hjerneaktivitet. Den kan forbedre din opmærksomhed, hjælpe på din koncentra- tion og gøre dig mindre impulsiv. Elvanse er langtidsvirkende medicin, som virker gradvist over en 13-timers peri- ode. … Elvanse indeholder Aktivt stof: lisdexamfetamindimesilat. Hver 20 mg kapsel indeholder 20 mg lisdexamfetamindimesilat svarende til 5,9 mg dexamfetamin. …” Af udskrift af 25. september 2024 fra CAS om d-amphetamin fremgår blandt an- det: 9 Det fremgår af udskrift af 25. september 2024 fra CAS om lisdexamfetamin blandt andet: Parternes synspunkter STADA har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit sammen- fattende processkrift af 3. december 2024, hvoraf fremgår blandt andet: ”… 1. SAGENS HOVEDSPØRGSMÅL Det centrale spørgsmål i denne sag, er om det ”produkt”, der beskyttes af Stridscertifikatet, er LDX eller DEX. Begrebet ”produkt” i SPC-forordningen skal forstås som den ”aktive ingre- diens” i det beskyttede lægemiddel, jf. SPC-forordningen artikel 1(b) (MS12). Det er STADAs standpunkt, at ”produktet” i henhold til SPC-forordnin- gens regler – og EU-Domstolens fortolkning heraf – ikke kan være LDX, men derimod kun DEX og, at Stridscertifikatet derfor aldrig burde have været udstedt og nu skal kendes ugyldigt af Sø- og Handelsretten. EU-Domstolen har fastslået, at begrebet ”aktiv ingrediens” efter SPC-for- ordningen ikke kan omfatte bestanddele, der måtte indgå i sammensætnin- gen af et lægemiddel, hvis de er uden selvstændig virkning (se bl.a. C- 443/17 (Abraxis) (MS181) og C-673/18 (Santen) (MS189). Det er ubestridt, at L-Lysin i LDX ikke udøver nogen selvstændig virkning, og Sø- og Handels- retten bør derfor følge EU-Domstolens retspraksis og lægge til grund, at ”produktet” i Stridscertifikatet er DEX. 10 Takedas udlægning af EU-Domstolens retspraksis om ”produkt”-begrebet i SPC-forordningen er misvisende, og de britiske lægemiddelmyndigheders vurdering er irrelevant, fordi den er foretaget efter reglerne i lægemiddel- direktivet. Hertil kommer, at LDX og DEX – under alle omstændigheder - ikke er væ- sentligt forskellige. Dette bekræftes af, at den videnskabelige litteratur, der sammenligner LDX og DEX, viser, at der ikke er væsentlige forskelle mel- lem LDX og DEX. Tværtimod fremgår det af den videnskabelige litteratur, at LDX og DEX har stort set samme effekt (målt over lige lang tid), og at den eneste reelle forskel er, at effekten af LDX først indtræder ca. en time senere end med DEX. Hvis Sø-og Handelsretten giver STADA medhold i, at ”produktet” i Strids- certifikatet er DEX, så gør STADA gældende, at Stridscertifikatet alligevel er ugyldigt - af tre selvstændige grunde: - For det første er Stridscertifikatet udstedt i strid med artikel 2 i SPC-forord- ningen (MS12), fordi den oprindelige markedsføring af dexamfetamin i EU ikke overholdt de administrative procedurer fastsat i artikel 2 i SPC-forord- ningen (MS12). - For det andet er Stridscertifikatet udstedt i strid med artikel 3(d) i SPC-for- ordningen (MS12), fordi Stridscertifikatet ikke beror på den første markeds- føringstilladelse for ”produktet”. - For det tredje er Stridscertifikatet udstedt med en negativ beskyttelsesperi- ode jf. artikel 13 i SPC-forordningen) (MS13). 2. SAGENS PARTER OG BAGGRUND 2.1. Sagens parter STADA er en lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Tyskland med fo- kus på produktion, markedsføring og salg af generiske lægemidler. STA- DAs lægemidler sælges i mere end 25 lande i Europa, herunder Danmark, hvor STADA også har sit nordiske hovedkontor. Takeda, som har hovedsæde i Japan, er en af verdens største lægemiddel- koncerner. Takeda, der både udvikler, producerer, markedsfører og sælger lægemidler, har siden 2011 været aktiv på det danske marked. Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. er indehaver af patent EP 1644019 B2 (”Grundpatentet”) (Bilag 1, E111), som blev overdraget til Takeda fra Shire LLC (Shire Pharmaceuticals) i 2020. Takeda er ligeledes indehaver af det danske supplerende beskyttelsescertifikat CR 2013 00043 (”Stridscertifika- tet”) (Bilag 2, E531), der er udstedt på baggrund af Grundpatentet (Bilag 1, 11 E111) og markedsføringstilladelsen for ®Elvanse (Bilag 4, E399). Stridscerti- fikatet er ligeledes overdraget til Takeda. 2.2. Grundpatentet og Stridscertifikatet Grundpatentet blev ansøgt den 1. juni 2004 som international patentansøg- ning WO 2005/000334 (Bilag 1, E111). Grundpatentet hævder prioritet fra to amerikanske patentansøgninger (US 60/473,929 og US 60/567,801), den tid- ligste af disse er ansøgt den 29. maj 2003. Grundpatentets titel er (oversat til dansk): ”Amfetaminforbindelser, der er resi- stente over for misbrug”. Grundpatentet indeholder 17 patentkrav, heraf 6 uafhængige krav og 11 afhængige krav. Samtlige krav angår forbindelsen ”Lis-Lysin-Dex-Amfetamin” (”LDX”), som er en prodrug af forbindelsen dexamfetamin (”DEX”) tilsat l-lysin (”L-Lysin”). Både LDX og DEX er am- fetamin-forbindelser, der primært bruges i behandlingen af ADHD. Den hævdede fordel ved LDX frem for DEX er, at LDX optages langsom- mere end DEX i den menneskelige organisme. Det er Takedas anbringende, at LDX derfor alene skal tages én gang om dagen modsat 2-3 gange om da- gen for DEX for at opnå samme virkning og, at LDX desuden har et lavere misbrugspotentiale, da det langsommere optag betyder, at patienten vil have en lavere maksimal koncentration af aktivingrediensen, som er en am- fetaminforbindelse. Det er STADAs modanbringende, at den videnskabe- lige litteratur viser, at den eneste reelle forskel på DEX og LDX er, at effek- ten af LDX indtræder en time senere sammenlignet med DEX, men i øvrigt med i alt væsentligt identiske virkningsprofiler. Shire LLC indsendte ansøgningen om et supplerende beskyttelsescertifikat den 12. august 2013 med ansøgningsnummeret CA 2013 00043 (”Stridscerti- fikatet”) (Bilag 3, E427). Stridscertifikatet blev udstedt af Patent- og Vare- mærkestyrelsen den 6. juni 2018 med registreringsnummer CR 2013 00043 og titlen ”Lisdexamfetamin, eventuelt i form af et mesylat eller hydrochlorid salt deraf” på grundlag af markedsføringstilladelsen for lægemidlet Elvanse® (MT499080), (MT499081), (MT499082) (Bilag 4, E399), hver især med for- skellige styrker. Stridscertifikatet, som træder i kraft den 2. juni 2024 og udløber den 1. fe- bruar 2028, er udstedt med henvisning til markedsføringstilladelse PL 08081/0050-0052 (Bilag B, E393), angivet af ansøger som den første mar- kedsføringstilladelse for ”produktet” i EU. Der verserer en række sager i Europa om gyldigheden af Stridscertifikatet efter SPC-forordningen. Vigtigst for denne sag er afgørelserne i Tyskland (Bilag 13, E741 og Bilag 18, E793), der har omhandlet de samme problem- stillinger, som Sø- og Handelsretten skal tage stilling til her. 3. ”PRODUKTET” I STRIDSCERTIFIKATET ER DEX OG IKKE LDX 12 Det afgørende i denne sag er, hvilket ”produkt”, der – i henhold til SPC- forordningen – er beskyttet af Stridscertifikatet. Både SPC-forordningens eneretsbeskyttelse og kravene til at opnå denne beskyttelse knytter sig til ”produkt”-begrebet. Som nævnt i afsnit I, er det STADAs standpunkt, at det i retspraksis er fast- slået, at begrebet ”aktiv ingrediens” efter SPC-forordningen ikke kan om- fatte bestanddele, der indgår i sammensætningen af et lægemiddel, hvis de er uden selvstændig virkning. Det er ubestridt, at L-Lysin i LDX ikke udø- ver nogen selvstændig virkning, og Sø- og Handelsretten bør derfor følge EU-Domstolens retspraksis på dette område og fastslå, at ”produktet” i Stridscertifikatet er DEX. Dette behandledes nedenfor i afsnit 3.2. Hvis Sø-og Handelsretten derimod er enig i Takedas udlægning (eller nær- mere afvisning) af retspraksis, så er det afgørende, om der er en væsentlig forskel på LDX og DEX med hensyn til sikkerhed og virkning. Det er STA- DAs anbringende – ud fra den videnskabelige litteratur – at dette ikke er tilfældet, se nærmere herom nedenfor i afsnit 3.3. Disse to problemstillinger er forskellige i og med, at der i forhold til STA- DAs anbringende ikke består nogen ”teknisk” tvist mellem parterne, men alene en juridisk tvist. Parterne er nemlig enige om, Lis-forbindelse ikke har en selvstændig virkning, men de er uenige om, hvad den retlige konse- kvens skal være. Problemstillingen med en væsentlig forskel i virkning og/eller sikkerhed mellem LDX og DEX er derimod udelukkende af teknisk karakter, og par- ternes argumentation hviler hovedsageligt på myndighedsvurderinger (særligt Takedas henvisning til de britiske lægemiddelmyndigheders vur- dering – Bilag G, E395) og videnskabelige artikler (særligt STADAs henvis- ning til Dolder, et al. – Bilag 14, E717). Det er dog værd at have for øje, at de britiske lægemiddelmyndigheders vurdering ikke er foretaget ud fra af SPC-forordningen (og den særlige retspraksis), men i stedet ud fra lægemiddeldirektivet. STADA vil i øvrigt gøre Retten opmærksom på, at Takeda - kort tid førn fristen for indlevering af sammenfattende processkrifter - har indleveret de to reviderede erklæringer af Tsang og Robin, som Takeda har tilkendegivet vil indgå i Takedas materialesamling. Disse erklæringer må anses for rene partsindlæg, og det er STADAs vurdering, at Sø- og Handelsretten ikke skal tillægge disse nogen bevismæssig vægt. Robin Jacobs erklæring indeholder desuden fortsat teknisk argumentation (hovedsageligt på side 3-10) – i strid med Rettens tilkendegivelse i retsbog af 31. oktober (E15). Retten bør derfor helt se bort fra denne del af erklæ- ringe. Jacobs’ erklæring indeholder endvidere argumentation om nationale 13 afgørelser om stoffet paliperidonpalmitat (side 47-50). Erklæringer om udenlandsk ret og retspraksis behandles som bekendt efter retsplejelovens § 341 a (MS17) på samme måde som tekniske erklæringer (se § 341 a mod- sætningsvis, MS17) og Retten bør også af denne grund se bort fra Jacobs er- klæring i dens helhed. I det følgende redegøres for SPC-forordningens (og særligt ”produkt”-be- grebets) forhold til den immaterialretlige patentret og den regulatoriske læ- gemiddelret. 3.1. ”Produkt”-begrebets og SPC-forordningens forhold til patentretten og lægemiddelretten I SPC-forordningen defineres et ”produkt” i artikel 1(b) som: ”en aktiv in- grediens eller en sammensætning af aktive ingredienser i et lægemiddel” (MS12). SPC-forordningens anvendelsesområde er mere snævert end i den almin- delige patentret, hvor der kan gives beskyttelse til eksempelvis doserings- former eller nye indikationer af allerede kendte stoffer. SPC-beskyttelsen kan udelukkende opnås for en ny aktiv ingrediens eller ny sammensætning af aktive ingredienser. SPC-beskyttelse gives – som en undtagelse – til rettighedshavere for at kompensere for den tid, der ved udviklingen af et helt nyt lægemiddel kan gå fra en patentansøgning indgives og indtil regulatorisk godkendelse måtte foreligge. Uanset samspillet med patentretten og lægemiddelretten, er det væsentligt at have for øje, at SPC-systemet hviler på et selvstændigt retsgrundlag i for- hold til såvel det immaterialretlige patentsystem som det regulatoriske, læ- gemiddelretlige system. Dette fremgår tydeligt af EU-Kommissionens Ex- planatory Memorandum til forslaget til den oprindelige SPC-forordning (COM (90) 101 final - SYN 255, 11 April 1990, MS26, MS31 og MS34): “11. The proposal for a Regulation therefore concerns only new medicinal products. It does not involve granting a certificate for all medicinal products that are authorized to be placed on the market. Only one certificate may be granted for any one product, a product being un- derstood to mean an active substance in the strict sense. Minor changes to the medicinal product such as a new dose, the use of a dif- ferent salt or ester or a different pharmaceutical form will not lead to the issue of a new certificate. (…) 24. The system established by the proposal does not apply to all patented medicinal products placed on the market, but only to those which consist in new medicinal products. A large proportion of the medicinal products sold on the market have only few innovative features, or 14 none at all. These are not covered by the scope of the proposal. Each year, only about 50 new medicinal products are authorized worldwide, it is these that are covered by the proposal for a Directive. (…) 28. The concept of a medicinal product as used in everyday speech is more difficult to define in legal terms. Furthermore, since the objectives of the patent system are different from those of the system of marketing authorization, the definition of a medicinal product in pharmaceutical law cannot be taken to be exactly the same as that in patent law. What is authorized to be placed on the market is referred to as a "proprietary medicinal product", i.e. "any ready-prepared medicinal product placed on the market under a special name and in a special pack" (Article 1.1 of Direc- tive 65/65/EEC). However, it may be the medicinal product that is patented, meaning the ac- tive ingredient, the process by which the medicinal product is obtained, or an application or use of the medicinal product. For the purposes of the certificate, which lies at the interface of the two systems, the terms "product" has been chosen as a common de- nominator. The exact meaning given to it is defined in Article 1, which is based on the definition of a medicinal product laid down [in] Directive 65/65/EEC. However, the qualifier "active" is added to the term "substance" in order to include the concept of an "active in- gredient or ”active substance" used in patent law. Consequently, the term "product" is not understood to mean a pro- prietary medicinal product or a medicinal product in the wider sense, but in the narrower sense of product used in patent law which, when applied to the chemical and pharmaceutical field, means the active ingredient.” [Fremhævet]. EU-Kommissionen understreger altså, at begrebet ”aktiv” er blevet indført for at skabe en forbindelse til begreber fra patentretten. Men selvom regel- sættet har en vis, begrænset, forbindelse til lægemiddelretten og patentret- ten, så kan der ikke herske tvivl om, at ”produkt” og ”aktiv ingrediens” er selvstændige begreber i henhold til SPC-forordningen. De britiske lægemiddelmyndigheder har i forhold til Takedas markedsfø- ringstilladelse for Elvanse® vurderet LDX som en ”ny aktiv ingrediens” – på lægemiddelretligt grundlag. 15 Takeda hævder, at dette forhold skulle medføre, at LDX ligeledes skal kva- lificeres som en ”aktiv ingrediens” efter SPC-forordningen. Men der er tale om to væsensforskellige regelsæt, og allerede derfor er den britiske læge- middelmyndigheds lægemiddelretlige skøn af begrænset betydning for en dansk domstols fortolkning af SPC-forordningen – og helt uden betydning for den del af sagen, der alene omhandler forståelsen af EU-Domstolens fortolkning af ”produkt”-begrebet”. 3.2. L-Lysin har ingen selvstændig virkning, og er dermed ikke en del af ”produktet” 3.2.1. Rettens vurdering, bevisbyrde og gyldighedsformodning Det er ubestridt, at L-Lysin – altså den tilføjede bestanddel, der udgør for- skellen imellem LDX og DEX – er uden selvstændig virkning (se hertil ne- derst på side 5 af Takedas duplik, E51). L-Lysin er en aminosyre, der fore- kommer naturligt. Der er derfor enighed om denne tekniske del af parternes tvist, men deri- mod uenighed om retsfølgen. Tvisten angår derfor alene, hvordan EU-Domstolens retspraksis skal forstås – altså et spørgsmål om jus. Der er dermed ingen af partnerne, der har be- visbyrden for dette anbringende, se hertil Takedas argumentation i Ta- keda’s reviderede afsluttende processkrift side 16 om bevisbyrden for, om der gælder en gyldighedsformodning for SPC’er (E106): ”Takeda gør gældende, at Takeda ikke har en sådan bevisbyrde. Der er tale om et juridiske anbringende, og Sø- og Handelsretten skal selvfølge- lig blot lægge den korrekte jus til grund.” [Fremhævet]. De britiske lægemiddelmyndigheders vurdering af LDX’ tekniske egenska- ber er heller ikke relevant for dette anbringende. Patent- og Varemærkesty- relsen har heller ikke taget stilling til dette spørgsmål, og der kan dermed ikke gælde nogen form for gyldighedsformodning (som Takeda gør gæl- dende i forhold til spørgsmålet om væsentlig forskel i virkning og/eller sikkerhed). Hvis Sø- og Handelsretten er enig med STADA i nedenstående udlægning af EU-Domstolens retspraksis (se pkt. 3.2.2), så er retsfølgen, at ”produktet” i Stridscertifikatet efter SPC-forordningen er DEX og ikke LDX. 3.2.2. Retspraksis viser, at bestanddele uden selvstændig virkning ikke kan kvalifi- ceres som en del af ”produktet” Det er STADAs standpunkt, at EU’s retspraksis om ”produkt”-begrebet utvivlsomt kan siges at fastslå, at: 16 - ”produkt”-begrebet skal forstås snævert eller strengt. - det afgørende i fastsættelsen af ”produktet” i et SPC er, om tilføjede be- standdele har en selvstændig virkning. - sammensætningen af en allerede kendt aktiv ingrediens med et andet stof (eller en anden forbindelse) uden selvstændig virkning, der skal bevirke en øget effektivitet eller lignende af den allerede kendte aktive ingrediens, ikke udgør et nyt ”produkt” efter SPC-forordningen. EU-Domstolen har afsagt en række domme om fortolkning af ”produkt”- begrebet. De nyeste domme – C-673/18 (Santen) (MS189) og C-443/17 (Abraxis) (MS181) – rekapitulerer og fastsætter retsstillingen. C-673/18 (Santen) (MS189) omhandlede SPC-beskyttelsen af en aktivingre- diens til behandling af en øjensygdom, idet der tidligere var udstedt en markedsføringstilladelse for samme aktivingrediens til behandling af efter- virkningerne af organtransplantation. I præmis 42 af C-673/18 (Santen) (MS196) fastslår EU-Domstolen (med hen- visning til C-631/13 (Forsgren) (MS163) og C-431/04 (MIT) (MS103)), at: ”Domstolen har i denne forbindelse allerede fastslået, at begrebet »aktiv in- grediens« ikke efter sin sædvanlige farmakologiske betydning omfatter de be- standdele, der indgår i sammensætningen af et lægemiddel, men som ikke har en selvstændig indvirkning på organismen hos mennesker eller dyr (…), og at dette begreb med henblik på anvendelsen af forordning nr. 469/2009 omhandler stoffer, som har en selvstændig farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning (…). Heraf følger, at dette begreb henviser til stoffer, som i det mindste har en selvstændig terapeutisk virkning.” Denne præmis opsummerer gældende retspraksis – nemlig, at det er afgø- rende for vurderingen af, hvad der er det SPC-beskyttede ”produkt”, hvilke ingredienser (eller stoffer), der har en selvstændig virkning. EU-Domstolen statuerede i C-673/18 (Santen) (MS189), at det var uden be- tydning for udstedelsen af et SPC, at lægemidlet nu skulle bruges til be- handling af en øjensygdom i stedet for behandling af eftervirkninger i pa- tienter med organtransplantation. Derfor var den tidligere udstedte mar- kedsføringstilladelse med samme aktivingrediens – men til en anden indi- kation – til hinder for, at det pågældende lægemiddel kunne opnå SPC-be- skyttelse. Det fremgår i øvrigt af præmisserne 45-46 i C-673/18 (Santen) (MS196), at definitionen af ”produkt” i SPC-forordningens artikel 1(b) (MS12) skal for- tolkes snævert eller strengt. 17 C-443/17 (Abraxis) (MS181) angik lægemidlet Abraxane, der indeholdt nab- paclitaxel til behandling af visse kræftformer. Nab-paclitaxel er imidlertid blot en sammensætning af albumin og paclitaxel. Albumin har ingen selv- stændig virkning, og fungerede i lægemidlet blot som bærestof for pacli- taxel, som var den egentlige virkende aktiv ingrediens. Sammensætningen af albumin og paclitaxel forøgede imidlertid mærkbart effekten i patien- terne i forhold til behandling med paclitaxel alene. Paclitaxel var allerede en almindeligt anvendt aktivingrediens i andre læge- midler (med udstedte markedsføringstilladelser), og spørgsmålet for EU- Domstolen blev herefter, om SPC-beskyttelsen af lægemidlet med nab-pa- clitaxel var udstedt i strid med SPC-forordningens artikel 3 (MS12). EU-Domstolen udtalte indledningsvist i præmis 26-27 (MS185), at ”pro- dukt”-begrebet i SPC-forordningen ”skal forstås i snæver betydning som det aktive stof”. EU-Domstolen udtalte videre i præmis 28-30 (MS186), at: ”28. Et stof, der ikke selv har nogen terapeutisk virkning, og som anvendes til at opnå en bestemt lægemiddelform, er således ikke omfattet af begrebet »aktiv ingrediens«, som for sin del ligger til grund for definitionen af begre- bet »produkt« (…) 29. Det følger for det første heraf, at et sådant stof, der er forbundet med et andet stof, der selv har terapeutiske virkninger, ikke kan føre til, at der består en »sammensætning af aktive ingredienser« i den forstand, hvori udtrykket er anvendt i artikel 1, litra b), i forordning nr. 469/2009. For det andet æn- drer den omstændighed, at det stof, der ikke selv har nogen terapeu- tisk virkning, gør det muligt at opnå en bestemt lægemiddelform, som er nødvendig for den effektive terapeutiske virkning af det stof, der selv har en sådan virkning, ikke denne fortolkning (…) 30. Disse betragtninger gælder ligeledes for et stof, som i lighed med albumin, der er omhandlet i hovedsagen, ifølge de oplysninger i an- modningen om præjudiciel afgørelse, der er nævnt i nærværende doms præmis 21, fungerer som bærer af den aktive ingrediens. [Fremhævet]. Det forhold, at albumin ikke udviste nogen selvstændig terapeutisk virk- ning, men udelukkende påvirkede, hvordan aktivingrediensen paclitaxel blev optaget i patienten, medførte, at SPC’et var ugyldigt. Det er STADAs standpunkt, at Abraxis-sagen og denne sag har adskillige lighedspunkter, fordi albumin i Abraxis-sagen og L-Lysin i denne sag tje- ner samme formål i de pågældende lægemidler. Formålet er nemlig at på- virke, hvordan aktivingrediensen optages i den menneskelige organisme. Abraxis-dommen er derfor et særdeles stærkt præjudikat for denne sag. 18 Endelig bemærkes, at PhD. Ulla Klinge i sin erklæring (fremlagt som Bilag 6, MS289) bekræfter den samme udlægning af EU-Domstolens retspraksis for ”produkt”-begrebet særligt med henvisning til EU-Domstolens afgørel- ser i C-431/04 (MIT) (MS103) og C-443/17 (Abraxis) (MS181). Ulla Klinges konklusion er ligeledes, at DEX må anses for at være den aktive ingrediens i Stridscertifikatet, fordi L-Lysin ikke har nogen selvstændig terapeutisk virkning (Bilag 6, s. 6-7, MS294-295). 3.2.3. Takedas argumentation ad retspraksis om ”produkt”-begrebet Takeda har i sine processkrifter fremsat en række argumenter for, hvorfor Abraxis-dommen (og den øvrige retspraksis fra EU-Domstolen) er irrele- vant i forhold til denne sag. I duplikken skriver Takeda på side 3 (E49): ”I et lægemiddel er et bærestof forskellig fra den aktive ingrediens, fordi et bærestof ikke har nogen virkning efter indtagelse, hvorimod en aktiv ingredi- ens indtages for at opnå en terapeutisk virkning. (…) [D]en praksis, som STADA påberåber sig, handler således kun om forskellen på hjælpestoffer og aktiv ingredienser.” Men den sondring, som Takeda her prøver at indføre, genfindes overhove- det ikke i EUDomstolens retspraksis: For det første anvendes ”hjælpestof” slet ikke som begreb i SPC-forordnin- gen (det samme gælder ”bærestof”). Takeda sammenblander begreber og kriterier fra den regulatoriske lægemiddelret med begreber fra SPC-forord- ningen. For det andet angår præmis 28 i C-443/17 (Abraxis) (MS186) hverken ”hjæl- pestoffer” eller ”bærestoffer”. Præmissen angår et stof, der ikke selv har no- gen terapeutisk virkning, hvilket jo gælder for både albumin og L-Lysin. Hvis man læser præmis 28 C-443/17 (Abraxis) (MS186) er det tydeligt, at af- gørelsen lige så godt kunne passe på denne sags faktum ved vurderingen af, om L-Lysin skal medregnes som en del af ”produktet”: ”28. Et stof, der ikke selv har nogen terapeutisk virkning, og som anvendes til at opnå en bestemt lægemiddelform, er således ikke omfattet af begrebet »aktiv ingrediens«, som for sin del ligger til grund for definitionen af begre- bet »produkt«.” For det tredje fremgår det af Public Assessment Report for Abraxane (som Takeda selv har fremlagt), at bærestoffet albumin har virkning in vitro på optagelsen af aktivstoffet ”paclitaxel” (Bilag Q, s. 41, E361): 19 ”Albumin is known to mediate endothelial transcytosis of plasma con- stituents and in vitro studies demonstrated that the presence of albumin en- hances transport of paclitaxel across endothelial cells.” Den forskel, som Takeda her hævder skulle være afgørende mellem albu- min og L-Lysin, er slet ikke til stede. Fuldstændig ligesom L-Lysin i LDX har albumin i Abraxane til formål at bevirke, hvordan den egentlige aktiv-ingrediens (i Abraxane paclitaxel) op- tages i kroppen. EU-Domstolen fandt – uagtet de fordele, som tilføjelsen af albumin gav til lægemidlets virkning, se præmis 9 af 443/17 (Abraxis) (MS183) – at der ikke kunne gives SPC-beskyttelse, da albumin ikke har no- gen selvstændig virkning, præmis 31 og 44 af 443/17 (Abraxis) (MS186 og MS188). Takeda har i det reviderede afsluttende processkrift på side 4 anført et be- slægtet argument imod Abraxis-dommens præjudikatsværdien, idet man hævder, at LDX er et samlet molekyle, og at EU-Domstolens retspraksis derfor skulle være irrelevant (E94): ” Til støtte for sit anbringende om, at LDX ikke er den aktive ingrediens i Elvanse®, men at det derimod er DEX, har STADA henvist til praksis ved- rørende bestanddele (kaldet hjælpestoffer (på engelsk "excipients") i produkt- resuméer) af lægemidler uden selvstændig virkning. (…) Det som STADA omtaler som "L-Lysin" er kun L-lysin molekylet for sig. L- lysin indgår imidlertid ikke som separat bestanddel/hjælpestof i Elvanse®. Den aktive ingrediens i Elvanse® er lisdexamfetamin (LDX), som er ét sam- let molekyle, hvor dexamfetamin er kovalent bundet med L-lysin.” Takeda sammenligner herefter LDX’s og DEX’s molekylære formler og mo- lekylære masser (Takedas reviderede afsluttende processkrift side 4-5, E94- 95), men begrunder ikke, hvordan det kan udledes, at dette er relevant i forhold til den vurdering, som Sø- og Handelsretten skal foretage i denne sag. Det er tydeligt, at EU-Domstolens retspraksis i forhold til SPC-forordnin- gen er fokuseret på bestanddelenes faktiske funktion og ikke blot deres tek- niske betegnelser. Det afgørende er ikke, om der er tale om et samlet mole- kyle eller et hjælpestof eller et prodrug eller en helt fjerde kemisk beteg- nelse – det afgørende er bestanddelens funktion, jf. præmis 28-30 i C-443/17 (Abraxis) (MS186). 20 Afslutningsvis henvises til præmis 42 i C-673/18 (Santen) (MS196), der op- summerer retstillingen på området. Dette er den relevante målestok, som Sø- og Handelsretten skal anvende i denne sag: ”Domstolen har i denne forbindelse allerede fastslået, at begrebet »aktiv in- grediens« ikke efter sin sædvanlige farmakologiske betydning omfatter de be- standdele, der indgår i sammensætningen af et lægemiddel, men som ikke har en selvstændig indvirkning på organismen hos mennesker eller dyr.” Når parterne er enige om, at L-Lysin ikke har nogen selvstændig virkning, så er resultatet – efter EU-Domstolens fortolkning af ”produkt”-begrebet” i SPC-forordningen – at ”produktet” i Stridcertifikatet er DEX og ikke LDX. 3.2.4. Nationale afgørelser om ”produkt”-begrebet Til støtte for sin argumentation peger Takeda i sit reviderede, afsluttende processkrift på nationale afgørelser fra Tyskland og England om paliperi- donpalmitat (Bilag V – MS267, Bilag Va – MS279 og Bilag W – MS415) samt en hollandsk kendelse i en midlertidig forbudssag om valaciclovir (Bilag X – MS243 og Bilag Xa – MS255). Det er STADAs standpunkt, at disse afgørel- ser er af begrænset præjudikatmæssig betydning for denne sag: - I paliperidonpalmitat-sagen tog de nationale domstole i Tyskland og Eng- land stilling til en ny formulering af det allerede kendte stof paliperidon, men hvor palmitat var tilføjet. Det ses ikke af det fremlagte, at de nationale domstole fandt, at palmitat var uden selvstændig virkning. Derudover be- tød tilføjelsen af palmitat blot, at stoffet skulle indtages intravenøst frem for oralt, og at det kun skulle indtages én gang om måneden frem for det eksi- sterende daglige indtagelsesregime (Bilag Va, side 3, MS281). - Valaciclovir-afgørelsen er givet i 2009 ved byretten i Haag – altså inden EU-Domstolens domme i C-673/18 (Santen) (MS189) og C-443/17 (Abraxis) (MS181), og endda i en midlertidig forbudssag. Det kan heller ikke læses ud af det fremlagte fra Takeda, om det blev vurderet, at den tilføjede be- standdel havde en selvstændig virkning. Takeda har ligeledes fremlagt Bilag AB (E827) om de ovenstående sager sammen med information om SPC’er udstedt for lægemidlet Famciclovir. Famciclovir-SPC’erne blev ansøgt i midten af 90’erne (altså inden den rele- vante del af EU-Domstolens afgørelser), og det fremgår ikke, at der blev af- sagt domme om Famciclovir-SPC’erne. Dermed har de problemstillinger, som denne sag angår slet ikke været vurderet ved udstedelsen af disse SPC’er. I stærk kontrast til den manglende præjudikatsværdi af de ovenstående af- gørelser og SPCudstedelser, står den tyske patentdomstols afgørelse i den parallelle sag om den tyske udgave af Stridscertifikatet (Bilag 18, E793) – 21 her afvises paliperidonpalmitat-sagens relevans for LDX-sagen i øvrigt også (Bilag 18, s. 30-31, E822-823). Den tyske patentdomstol har ud fra den samme retspraksis fra EU-Domsto- len (og til trods for de samme anbringender, som Takeda har fremført i denne sag) fundet, at ”produktet” i Stridscertifikatet er DEX og ikke LDX (Bilag 18, s. 28, E820): ”The regulatory authorities have thus also clearly established that lisdexam- fetamine is a prodrug of dexamfetamine, which itself has no pharmacological activity. Consequently, the actual active substance of lisdexamfe- tamine is the already authorized active substance dexamfetamine and with lysine only a further substance has been added to dexamfe- tamine, which has no effect of its own on the human or animal or- ganism and for which the granting of a new SPC is therefore excluded (ECJ, loc. cit.loc. cit. para. 25 - Abraxis; loc. cit. para. 42 - Santen), whereby it is irrelevant whether the additive lysine is covalently bound to the solely therapeutic active substance dexamfetamine (ECJ, loc. cit. para. 25 - Forsgren).” [Fremhævet]. Det fremgår tydeligt af dommen (og i øvrigt også af den regionale domstol i Dusseldorfs afgørelse – Bilag 13, E741), at den tyske patentdomstol har si- destillet faktum i Abraxanesagen med faktum i denne sag, og fundet, at ”produktet”, som følge af L-Lysins manglende selvstændige virkning, var DEX og ikke LDX, og at konsekvensen var, at den tyske pendant til Strids- certifikatet er ugyldigt. 3.3. LDX og DEX er ikke væsentligt forskellige (virkning og/eller sikker- hed) 3.3.1 Indledende bemærkninger om kriteriets relevans Takeda bestrider STADAs udlægning af EU-retspraksis. Det er Takedas an- bringende, at Sø- og Handelsretten i stedet skal tage stilling til, om LDX og DEX er væsentligt forskellige med hensyn til virkning og/eller sikkerhed. Det fremgår dog ikke, hvordan det ud fra EU-Domstolens retspraksis om ”produkt”-begrebet – særligt C-673/18 (Santen) (MS189) og C-443/17 (Abraxis) (MS181) – kan udledes, at dette er det relevante kriterie. Det er STADAs forståelse, at Takeda gør gældende, at fordi LDX er et sam- let molekyle, så finder retspraksis fra EU-Domstolen, som redegjort for ovenfor, ikke anvendelse. Det relevante kriterium bliver herefter, om der er en tilstrækkelig stor forskel imellem LDX og DEX, fordi det er målestokken efter den regulatoriske lægemiddelret i forhold til om et stof, der søges markedsføringstilladelse for, kan betegnes som en New Active Substance (”NAS”). 22 Det er STADAs synspunkt, at Takedas tankegang beror på en fejlslutning - af flere grunde: For det første fremgår det ikke af Takedas argumentation hvorfor det fak- tum, at LDX er et samlet molekyle, betyder, at de kriterier, som EU-Dom- stolen har fastlagt for SPC-forordningen bliver irrelevante. Dette følger ikke af EU-Domstolens praksis, der - som beskrevet ovenfor - fokuserer på tilfø- jede bestanddeles funktion og ikke deres kemiske betegnelser eller katego- rier. Det afgørende er således ikke, om den tilføjede bestanddel må kategorise- res som et hjælpestof, et bærestof, eller en tilføjelse, der giver et samlet prodrug, men om den tilføjede bestanddel har en selvstændig virkning. Li- gesom albumin i Abraxis-dommen, har L-Lysin ikke en selvstændig virk- ning, men påvirker, hvordan den egentlige aktivingrediens (i Abraxis pacli- taxel og i denne sag DEX) optages i kroppen. For det andet lader Takeda grundlæggende til at tillægge den regulatoriske lægemiddelret en betydning for vurderingen efter SPC-forordningen, der hverken fremgår af SPC-forordningen eller af retspraksis om SPC-forord- ningen. Det faktum, at de britiske lægemiddelmyndigheder efter den regu- latoriske lægemiddelret (altså lægemiddeldirektivet) har vurderet, at LDX er en New Active Substance (”NAS”), betyder ikke, at EU-Domstolens for- tolkning af SPC-forordningens ”produkt”-begreb, som gengivet ovenfor, bliver irrelevant. I den forbindelse henviser STADA igen til Abraxis, hvor den nye formule- ring (nab-paclitaxel) havde betydelige fordele med hensyn til effekt over den allerede kendte aktiv ingrediens ”paclitaxel”, jf. præmis 9 i C-443/17 (Abraxis) (MS183), men alligevel ikke kunne være genstand for SPC-be- skyttelse. Hvis denne sag angik markedsføringstilladelsens gyldighed, så ville dette kriterium utvivlsomt have betydning, men det er ikke tilfældet. Dette er en sag om (u)gyldighed af et SPC, hvilket bør – og skal – vurderes efter SPC- forordningens regler og EU-Domstolens fortolkning heraf. Hvis Sø- og Handelsretten alligevel er enige med Takeda i, at LDX’ og DEX’ indbyrdes forskellighed er det relevante kriterium i denne sag, så er det STADAs modanbringende, at LDX og DEX ikke er væsentligt indbyr- des forskellige med hensyn til virkning og/eller sikkerhed. 3.3.2. Rettens vurdering, bevisbyrde og gyldighedsformodning Parterne er uenige om, hvorvidt der for denne problemstilling gælder en formodning for Stridscertifikatets gyldighed. Takedas argument er her, at de britiske lægemiddelmyndigheder allerede har vurderet, at der er en væ- sentlig forskel imellem LDX og DEX (se hertil Bilag G, side, E395). 23 Omvendt gør STADA gældende, at de britiske lægemiddelmyndigheder indiskutabelt har foretaget en vurdering af markedsføringstilladelsen (men ikke Stridscertifikatet), og at denne vurdering derfor ikke kan medføre en gyldighedsformodning i denne sag, der udelukkende angår (u)gyldighed efter SPC-forordningen og dennes særlige krav. Med andre ord må de britiske lægemiddelmyndigheders vurdering indgå som et forhold, der støtter Takedas argumentation, men vurderingen kan ikke medføre en egentlig gyldighedsformodning. Hertil må det kort bemærkes, at de britiske lægemiddelmyndigheders uan- set hvad er irrelevant i forhold til argumentationen ovenfor i afsnit 3.2. om problemstillingen om forståelsen af EU-Domstolens retspraksis, da de briti- ske lægemiddelmyndigheders vurdering udelukkende er teknisk og møntet på lægemiddeldirektivet. Det bør tillægges vægt, at de britiske lægemiddelmyndigheder i deres vur- dering alene tager stilling til det materiale som ansøgeren af markedsfø- ringstilladelsen indleverer til myndighederne. Takeda har i denne sag ind- leveret Bilag G (E395), som er de britiske lægemiddelmyndigheders Final Assessment Report i forhold til markedsføringstilladelsen for ®Elvanse. Det fremgår af denne rapport, at den er 44 sider lang, men Takeda har kun indleveret forsiden og to øvrige sider, hvoraf den ene af disse to sider er næsten fuldstændig ekstraheret. Hvis man ser på den ene side, som faktisk er synlig, så finder de britiske lægemiddelmyndigheder, at der er en væsentlig forskel imellem LDX og DEX med hensyn til virkning (”efficacy”), se Bilag G, side 2, (E396). Det er vigtigt at notere, at de britiske lægemiddelmyndigheder, altså ikke konkluderer, at der er en signifikant forskel med hensyn til sikkerhed imel- lem LDX og DEX, hvilket Takeda ellers fejlagtigt har skrevet i en række processkrifter, se eksempelvis Takedas reviderede afsluttende processkrift, s. 7, E97: ”Lægemiddelmyndighederne vurderede, at der var væsentlig forskel med hensyn til virkning og/eller sikkerhed mellem LDX og DEX.” Takeda har tidligere – korrekt – angivet, at den primære og væsentlige for- skel identificeret af de britiske lægemiddelmyndigheder angår virkning (Takedas duplik, s. 5, E51) ”De relevante lægemiddelmyndigheder har således allerede fastlagt, at selvom LDX er et prodrug, så er det stadig den aktive ingrediens i Elvanse®, og derudover er det en ny aktiv ingrediens i lægemiddeldirektivets forstand, der er forskellig fra DEX, som tidligere godkendt i visse europæiske lande. Den primære årsag til dette er, at LDXs virkning (efficacy) afviger betyde- ligt fra DEX på grund af dets meget anderledes farmakokinetiske profil, der 24 muliggør, at LDX – i modsætning til DEX – kun skal administreres én gang dagligt for at opnå virkning hele dagen.” Det fremgår desuden også af Public Assessment Rapport for ®Elvanse, der var vedlagt SPC-ansøgningen (Bilag 3, s. 37 og 57 i Public Assessment Rap- port, E488 og E508), at der ikke var tale om en væsentlig forskel i sikkerhed i sammenligningen imellem LDX og DEX: ”Combining the two oral administration studies, it can be concluded that there is reasonable evidence that SPD489 [LDX] does indeed have slightly or moderately reduced abuse potential compared to an equivalent dose of d-am- fetamine, although the evidence is inconsistent and statistically rather weak. (…) “In the small exploratory study 201, the only study that included D-amfe- tamine product as an active comparator, the number of subjects reporting any AE was just 8 for SPD489 and 9 for Adderal XR, so meaningful com- parisons are impossible and the applicant is not able to claim that SPD489 [LDX] has a superior safety profile to D-amfetamine.” Når man læser selve begrundelsen for, hvorfor LDX blev givet NAS-status af de britiske lægemiddelmyndigheder, så er det tydeligt, at det er forskel- len i farmakokinetik (i Bilag G omtalt som ”PK differences”, E395), der ud- gør den afgørende forskel mellem LDX og DEX, da dette leder til et lavere doseringsregime. LDX skal herefter indtages én gang om dagen mod 2-3 gange om dagen for DEX – altså alene en forskel i virkning og ikke i sikker- hed (Bilag G, s. 3, E397): ”As result of these PK differences, and the resulting differences in efficacy properties, lisdexamfetamine is suitable for once daily dosing while dexamfe- tamine requires twice or three tunes daily divided dosing. This significant change to the dosing frequency represents an important clinical advantage for lisdexamfetamine over dexamfetamine.” Sø- og Handelsretten kan dermed lægge til grund, at den afgørende forskel, som de britiske lægemiddelmyndigheder påpegede mellem LDX og DEX, alene gjaldt virkning, og derfor er Takedas argumentation om sikkerhed ir- relevant, fordi den strider imod den konklusion fra de britiske lægemiddel- myndigheder, som Takeda i øvrigt påberåber sig. Hvis vi herefter alene fokuserer på forskellen i virkning, så er det vigtigt at være opmærksom på, at de britiske lægemiddelmyndigheder selv proble- matiserer, at man ikke har modtaget data, der direkte sammenholder DEX og LDX, og at vurderingen derfor er baseret på indirekte data (Bilag G, s. 2, E396): 25 ”Head-to-head comparisons between lisdexamfetamine and IR dexamfe- tamine are lacking. The CHMP reflection paper states that, although direct comparative data is the preferred way to demonstrate the differences claimed, “indirect, non-comparative evidence may be acceptable, if scientifically justi- fied”. The data provided to support the applicant’s position are considered to be in line with these stated principles.” I forhold til spørgsmålet om væsentlig forskel i virkning på LDX og DEX har STADA som Bilag 14 (E717) fremlagt artiklen ”Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in He- althy Subjects” af Dolder, et al (“Dolder”). I artiklen gengives et studie, hvor de farmakokinetiske profiler af LDX og DEX sammenholdes – altså netop det, der fik de britiske lægemiddelmyndigheder til at tildele NAS-status til LDX, og netop den direkte sammenligning, som de britiske lægemiddel- myndigheder manglede ved sin vurdering. 3.3.3. En ”skæringsdato” for SPC’er Takeda har gjort gældende, at Dolder ikke kan tages i betragtning, fordi ar- tiklen først er udgivet efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen (Take- das reviderede afsluttende processkrift, side 9, E99). Altså en form for SPC- retlig skæringsdato. Dette savner hjemmel. For det første angår denne sag (u)gyldighed efter SPC-forordningen. Gyldig- hedsvurderingen angår alene Stridscertifikatet, og derfor må der ved gyl- dighedsvurderingen kunne – og skulle – tages højde for alt materiale, der var offentliggjort, inden SPC’et blev udstedt. Der findes ikke nogen imma- terielle rettigheder, hvor prioritetsdagen er knyttet til udstedelsen af en an- den rettighed eller regulatorisk tilladelse. For det andet kan Takeda ikke pege på en konkret hjemmel, der kunne un- derstøtte dette anbringende. En sådan væsentlig begrænsning i muligheden for at anfægte et SPC ville skulle fremgå udtrykkeligt af SPC-forordningen. Takeda forsøger at understøtte sit anbringende med at henvise til præmis 37, 38 og 42 i C-631/13 (Forsgren) (MS169), præambelbetragtning 7 i SPC- forordningen (MS11) og EUKommissionens Explanatory Memorandum (MS19). Dette kan dog ikke udledes af præmis 37, 38 og 42 i C-631/13 (Forsgren) (MS169), og Takeda har da heller ikke uddybet dette yderligere. I præambelbetragtning 7 i SPC-forordningen (MS11) og EU-Kommissio- nens Explanatory Memorandum (MS19) fremgår det alene, at medlemssta- terne i EU ved vurderingen af SPC’er skal anvende en ensartet løsning på fælleskabsplan for således at undgå en uensartet udvikling. Der er tale om en meget vidtgående fortolkning, hvis den skal kunne føre til, at materiale 26 offentliggjort efter markedsføringstilladelsens udstedelse, men inden ud- stedelsen af SPC’et, ikke skal kunne bruges i vurderingen af (u)gyldighed. Sø- og Handelsretten bør derfor ikke udelukke Dolder fra bevisførelsen; det er der helt åbenlyst ikke hjemmel til, ligesom det vil være uhensigtsmæs- sigt og ulogisk at skabe en ”skæringsdato”, der ligger før den omtvistede rettighed overhovedet var ansøgt. 3.3.4. Resultaterne hos Dolder Dolder sammenholder de farmakokinetiske profiler for LDX og DEX (i ar- tiklen kaldet Lisdexamfetamine og D-amphetamine). Artiklen er udgivet 5 år efter de britiske lægemiddelmyndigheders vurdering i forhold til mar- kedsføringstilladelsen. Dette er særligt relevant for denne sag, fordi Takeda (og de britiske læge- middelmyndigheder, Bilag G, s. 2-3, E396-397) netop henviser til forskellen i farmakokinetiske profiler, som den afgørende forskel på LDX og DEX, der medvirker til, at LDX alene skal indtages én gang om dagen, mens DEX skal indtages 2-3 gange for at opnå samme effekt. Dolder undersøger og sammenholder stoffernes farmakokinetiske profiler efter forsøg i mennesker (for første gang). Artiklens abstract opsummerer forsøgets rationale, resultater og konklusion (Bilag 14, s. 1, E717): “Rationale: Lisdexamfetamine is a prodrug of D-amphetamine used for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Lisdexamfe- tamine is thought to have a prolonged pharmacokinetic profile compared with oral D-amphetamine, possibly associated with lower drug liking and a lower risk of oral misuse. However, differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisdexamfetamine and D-amphetamine have not been directly compared. Results: The increase in plasma concentrations of amphetamine had a 0.6 ± 0.6 h (mean ± SD) longer lag time and reached peak levels 1.1 ± 1.5 h later after lisdexamfetamine administration compared with D-amphetamine ad- ministration, but no differences in maximal concentrations or total exposure (AUC) were found between the two treatments. Consistent with the pharma- cokinetics, the subjective and cardiovascular stimulant effects of lisdexamfe- tamine also occurred later compared with D-amphetamine. However, no dif- ferences in peak ratings of potentially abuse-related subjective drug effects (e.g., drug liking, drug high, stimulation, happy, well-being, and self-confi- dence) were observed after lisdexamfetamine administration compared with D-amphetamine administration. Lisdexamfetamine and D-amphetamine also produced similar peak increases in mean arterial blood pressure, heart rate, body temperature, pupil size, and adverse effects. 27 Conclusion: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisdex- amfetamine are similar to D-amphetamine administered 1h later. Lisdexamfetamine is likely associated with a similar risk of oral abuse as D-amphetamine.” [Fremhævet]. Forsøget påviser altså, at LDX og DEX har lignende farmakokinetiske profi- ler og ikke ”meget anderledes farmakokinetiske profiler”, som Takeda hævder (Takedas duplik, s. 5, E51). LDX udviser i øvrigt ikke nogen fordele sam- menlignet med DEX, for så vidt angår risikoen for misbrug. Dolder påviser, at forskellen i virkning imellem LDX og DEX alene er, at lisdexamfetamins effekt indtræder én time senere med en derudover fuld- kommen identisk effekt (se b.la. figur 1 på side 4 af artiklen, Bilag 14, E720): Figuren viser koncentrationen af aktivstof i blodet for LDX (cirkler) og DEX (firkanter). Som det kan ses, ligger koncentrationerne meget tæt, dog med den forskel, at effekten for LDX indtræder senere (ud fra beregninger hos Dolder, ca. en time senere – Bilag 14, s. 1, E717). Dolder viser således, at der ikke er nogen afgørende forskel i den maksi- male plasmakoncentration af aktivingrediensen (Cmax) når LDX og DEX sammenholdes (Bilag 14, s. 1, E717) eller en forskel i den samlede mængde af aktiv ingrediens i kroppen (AUC) (Bilag 14, s. 1, E717). Forklaringen på dette er, at når en vis mængde LDX er til stede i kroppen, så sker omdannelsen fra LDX til DEX meget hurtigt – se hertil artiklen fremlagt af Takeda som Bilag Å af Ermer, et al., s. 8 E704): ”Although the Cmax and AUC of the parent prodrug lisdexamfetamine dimesylate did not display doseproportionality throughout the dosage range, 28 this was not unexpected because lisdexamfetamine dimesylate is con- verted rapidly (ie, t1/2 ranged from 0.6 to 0.9 hour) via an enzymatic process to active d-amphetamine, which did display dose-proportionality throughout the dose range.” [Fremhævet]. Dette stemmer overens med resultaterne hos Dolder (Bilag 14, s. 6, E722): ”Thus, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a high dose of the newly marketed medication lisdexamfetamine were practically identical to an equimolar dose of the classic immediate-release D-amphetamine administered 1 h later. The present data indicate that the conversion of the prodrug lisdex- amfetamine to D-amphetamine slightly delays the onset of the increase in amphetamine concentrations in the body without causing relevant alter- ations in the slope or maximal concentrations.” Når konklusionen hos Dolder er så klar og viser en så ubetydelig forskel på LDX og DEX, bliver spørgsmålet, hvordan de britiske lægemiddelmyndig- heder kunne komme frem til, at en patient skal indtage DEX 2-3 gange om dagen for at opnå samme virkning som ved at indtage LDX én gang om da- gen? Svaret er, at de britiske lægemiddelmyndigheder, som angivet ovenfor, al- drig modtog direkte data eller sammenligning af de farmakokinetiske pro- filer for LDX og DEX (Bilag G, s. 2, E396). I stedet måtte de britiske læge- middelmyndigheder anvende indirekte data, herunder rotteforsøg (se figur 6 i Grundpatentet, E174) som er helt irrelevante, fordi LDX optages ander- ledes i rotter (Bilag 14, s. 9, E725), for at nå frem til sin konklusion. Undersøgelsen gengivet hos Dolder er lavet efter samtlige de studier, som de britiske lægemiddelmyndigheder har foretaget deres vurdering ud fra, og Dolder forholder sig derfor også til de tidligere studier (Bilag 14, s. 2 og s. 9, E718 og E725). Hypotesen i Dolder inden studiet foretages var derfor også, at LDX har en ”prolonged” (altså forlænget) farmakokinetisk profil i forhold til DEX. Dolder fremhæver dog samtidig, at der aldrig er blevet la- vet en direkte sammenligning af de to stoffers profiler efter forsøg i menne- sker (Bilag 14, s. 1, E717). Efter studiets resultat – og dermed afkræftelsen af hypotesen – kommente- rer Dolder de studier, der har målt farmakokinetik for enten DEX eller LDX, men uden at sammenligne dem. Her konkluderes, at resultaterne hos Dolder stemmer overens med resultater fra andre studier, herunder stu- dier, som Takeda påberåber sig i denne sag (Bilag 14, s. 9, E725): “We are unaware of published direct comparisons of the pharmacokinetics of lisdexamfetamine and D-amphetamine. The present pharmacokinetic data for lisdexamfetamine and D-amphetamine are consistent with previous investi- gations of either formulation alone (Brown et al., 1979; Brauer et al., 1996; 29 Krishnan et al., 2008; Ermer et al., 2010; Steer et al., 2012; Comiran et al., 2016; Adler et al., 2017).” Sø- og Handelsretten har nu – i modsætning til de britiske lægemiddelmyn- digheder i 2010 – adgang til de direkte sammenligninger, som myndighe- derne efterspurgte ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen, og kon- klusionen er tydelig: Der er ikke nogen afgørende forskel i de farmakokine- tiske profiler for LDX og DEX. 3.3.5. Takedas kritik af metoden anvendt hos Dolder Takeda har i sine processkrifter fremhævet forskellige kritikpunkter af me- toden anvendt hos Dolder. Nogle af disse er møntet på de metodiske mangler, som selv fremhæves i artiklen af dets forfattere (Bilag 14, s. 8, E724). Langt de fleste – seriøse - videnskabelige artikler indeholder et sådant af- snit, hvor svagheder ved studiets metode fremhæves. Det er ikke ensbety- dende med, at forfatterne bag studiet med dette mener, at studiet ikke kan anvendes, men at det er almindelig videnskabelig redelighed at forklare, hvorfor man har taget visse metodiske valg frem for andre, og hvilke svag- heder der i så fald kan være ved disse valg. Inden STADA går nærmere ind i, hvorfor disse metodiske valg ikke under- graver resultaterne fremlagt i Dolder, er det vigtigt at gentage, hvorfor Dol- der er afgørende i denne sag: - De britiske lægemiddelmyndigheder vurderede på baggrund af materiale fra den daværende ansøger af markedsføringstilladelsen for Elvanse ®, at der er en væsentlig forskel på LDX og DEX, da deres farmakokinetiske pro- filer er så forskellige, at LDX kun skal indtages én gang dagligt, mens DEX skal indtages 2-3 gange dagligt (Bilag G, s. 3, E397). - De britiske lægemiddelmyndigheder fremhævede dog også, at man i denne vurdering savnede studier, der direkte sammenlignede de far- makokinetiske profiler for LDX og DEX (Bilag G, s. 3, E397). - Dolder præsenterer resultaterne fra et studie, hvor de farmakokinetiske profiler for LDX og DEX sammenlignes. Dolder finder, at de farmakokineti- ske profiler er ensartede med den enkelte forskel, at virkningen af LDX først indtræder en time senere end DEX (Bilag 14, s. 1, E717). Med andre ord: En meget anderledes og langt mindre væsentlig forskel imellem LDX og DEX end den, de britiske lægemiddelmyndigheder lagde til grund. Takeda har på side 11 i det reviderede afsluttende processkrift (E101) frem- sat tre kritikpunkter: 30 (i) Den indgivne dosis LDX i forsøge var højere end den højeste godkendte te - rapeutiske dosis LDX (overdosering) I Dolder anvendes 100 mg LDX, hvor den normale dosis er 70 mg. Dette er dog uden betydning for undersøgelsens relevans for denne sag. Dolder undersøger forskellen på ækvimolære mængder af LDX og DEX, det bør derfor ikke have betydning for farmakokinetikken, at denne dosis er en smule over den normalt anvendte dosis så længe sammenligningen angår ækvimolære doser. Dette understøttes yderligere af, at Ermer (Bilag Å, E697) finder, at LDX’s farmakokinetik er lineær mellem 50 mg og 250 mg (Bilag Å, s. 8, E704), samt at Takeda selv henviser til undersøgelsen i Jasinski (Bilag AA, E663), som ligeledes anvendte 100 mg LDX. (ii) Kun én enkelt dosis af LDX og DEX blev testet Af de samme grunde som nævnt lige ovenfor er det irrelevant, at kun én dosis blev testet. Målet med Dolder var at fastslå forskellene i farmakokine- tiske profiler mellem LDX og DEX, og disse vil være de samme uanset om dosissen blev ændret – særligt når der tages højde for, at LDX’s farmakoki- netik er lineær mellem 50 mg og 250 mg (Bilag Å, s. 8, E704). (iii) Forsøgspersonerne blev udvalgt til misbrugsundersøgelsen uden at de havde erfaring med stof- eller substansmisbrug. Takeda har gjort gældende, at undersøgelsen i Dolder burde have anvendt forsøgspersoner med stofmisbrugserfaring. For det første er det relevante i Dolder for denne sag de farmakokinetiske profiler, og de påvirkes ikke af, om forsøgspersonen har misbrugserfaring – plasmakoncentrationen af det aktive stof bliver hverken lavere eller højere af, at testpersonen har stofmisbrugserfaring. For det andet, og som påpeget, er de britiske lægemiddelmyndigheders til- deling af NASstatus til LDX ikke relateret til mindre misbrugsrisiko i sam- menligningen af LDX og DEX (Bilag G, s. 2-3, E396-397). Takeda har endvidere fremsat kritik af metoden hos Dolder: (iv) Dobbelt-indkapsling af prøverne Dolder anvender en helt almindelig dobbelt-indkapsling af prøverne (altså af både LDX og DEX). Dette gøres for, at testpersoner ikke skal kunne kende forskel på LDX og DEX som følge af deres forskelle i størrelse og vægt. Takeda angiver, at det kan have betydning for resultaterne, at disse 31 kapsler skal opløses samt, at markedsføringstilladelsen er for tabletter og ikke kapsler. Igen må STADA henvise til, at det som vurderes hos Dolder er forskellene i farmakokinetiske profiler, der måles. Når begge aktivstofformuleringer var dobbeltindkapslede, kan dette forhold ikke i sig selv være udslagsgivende ved en sammenligning af stoffernes farmakokinetiske egenskaber. (v) Manglende hensyn til misbrug ad andre administrationsveje end oralt Endelig hævder Takeda, at Dolder burde have undersøgt andre indgivel- sesformer end peroral, fordi der er større misbrugsfare ved DEX end ved LDX, når LDX indtages intravenøst eller intranasalt. Dette argument er irrelevant, fordi de britiske lægemiddelmyndigheder netop ikke fandt, at den væsentlige forskel imellem LDX og DEX angik sik- kerhed, men derimod forskellen i farmakokinetiske profiler, og dermed at LDX kun skulle tages én gang om dagen mens DEX skulle indtages 2-3 dagligt for at opnå samme effekt (Bilag G, s. 3, E397). Det må derfor anses for at være af særdeles begrænset relevans for denne sag om SPC’et, om LDX er mere sikkert end DEX ved ikke-oral indtagelse, fordi Takeda ikke kan påberåbe sig, at de britiske lægemiddelmyndigheder har fundet, at dette var en væsentlig forskel imellem LDX og DEX. Derudover er et SPCs beskyttelsesomfang begrænset til det, som udtrykke- ligt er omfattet af markedsføringstilladelsen, jf. SPC-forordningens artikel 4 (MS12). Markedsføringstilladelsen til Elvanse angår udelukkende peroral indtagelse, og allerede derfor falder alle andre indgivelsesformer end netop den perorale uden for SPC’ets beskyttelsesomfang. Samlet set ændrer Takedas kritik af metoden i Dolder ikke ved hverken re- sultaterne eller ved Dolders relevans for denne sag. 3..3.6. Takedas argument om, at Dolder hverken udtaler sig om virkning eller de faktorer som den britiske lægemiddelmyndigheder tillagde vægt ift. NAS-status Takeda hævder på side Takedas reviderede afsluttende processkrift (E100): ”Dolder kommenterer overhovedet ikke på de faktorer, som førte til, at MHRA tilkendte LDX NAS-status. Dolder behandler ikke LDX' sikkerhed eller virkning sammenlignet med DEX, ligesom Dolder ikke kommenterer på de forskellige dosisregimer for henholdsvis LDX og DEX. Dolder behandler kun farmakokinetik og i et begræs-net omfang farmakodynik (herunder mis- brugspotentialet ved oral administration) for enkeltdoser af LDX og DEX hos raske forsøgspersoner. Dolder-artiklen har således ikke indflydelse på LDX' status som ny aktiv ingrediens.” 32 (…) ”Som nævnt ovenfor, måler Dolder ikke virkning (efficacy), og det kan derfor ikke underminere MHRA's konklusion om, at LDX adskiller sig markant fra DEX med hensyn til effektivitet.” Det er svært at se, hvordan Takeda er nået frem til dette anbringende. Virk- ning (efficacy) måles jo netop ved at undersøge de farmakokinetiske profi- ler, herunder Cmax. De britiske lægemiddelmyndigheder (som Takeda be- tegner ”MHRA”) refererer netop til dette i deres konklusion vedrørende LDX’s NAS-Status. Nedenfor er de britiske lægemiddelmyndigheders konklusion (Bilag G, s. 2-3, E396-397) til venstre sidestillet med konklusionen hos Dolder (Bilag 18, s. 6 E798) til højre [fremhævet]: Det er tydeligt ud fra ovenstående, at Dolder behandler virkningen af LDX sammenlignet med DEX, og at Dolder netop undersøger de samme forhold som de britiske lægemiddelmyndigheder lagde vægt på i deres vurdering. 33 3.3.7. Lavere misbrugspotentiale Endelig bør det kort addresseres, at Takeda i det reviderede afsluttende processkrift på side 12 (E102) angiver, at Dolder ikke ændrer ved, at LDX har et lavere misbrugspotentiale end DEX. Det må, som nævnt, anses for at være af begrænset betydning for sagen, om LDX er mere sikkert end DEX, fordi de britiske lægemiddelmyndigheder har fundet, at dette var en væsentlig forskel imellem LDX og DEX – på trods af, at dette tydeligt blev gjort gældende for de britiske lægemiddel- myndigheder. Hvis Sø- og Handelsretten måtte nå frem til, at dette er en væsentlig forskel på LDX og DEX, så vil det stride imod de britiske læge- middelmyndigheders konklusion. Derudover er STADA uenig i, at Dolder ikke kan bruges i forhold til vurde- ring af misbrugspotentiale. Dolder bekræfter en nærmest identisk, maksimal plasmakoncentration (Cmax) ved sammenligning af LDX og DEX. Det såkaldte ”boost” som op- nås ved indtagelse af DEX, henholdsvis LDX, er med andre ord umiddel- bart sammenligneligt – blot optræder dette ”boost” ca. en time senere ved indtagelse af LDX end ved DEX. Det bemærkes, ex tuto, at mange typer misbrug netop beror på en effekt, der indtræder med en vis forsinkelse, f.eks., cannabis og alkohol. Takeda henviser som støtte for sit anbringende til artiklen af Jasinski, et al. (Bilag AA, E663). Dette studie angår imidlertid udelukkende misbrugsri- siko, men ikke farmakokinetik (altså det forhold som de britiske lægemid- delmyndigheder tildelte NAS-status på baggrund af), hvilket også fremhæ- ves af forfatterne selv (Bilag AA, s. 8, E670). Undersøgelsen i Jasinski omfatter næsten udelukkende kokain-misbrugere, som må formodes at være mere ”tiltrukket” af DEX’s omgående effekt frem for LDX’s ”forsinkede” effekt (en time senere). Sø- og Handelsretten bør ligeledes være opmærksom på, at Jasinski-artik- lens resultater og konklusioner blev finansieret af Shire Pharmaceuticals – den daværende indehaver af såvel markedsføringstilladelsen som Strids- certifikatet. Det er desuden besynderligt, at Takeda mener, at Dolder skulle være irrele- vant for denne sag, fordi man i det studie anvendte en dosis på 100 mg LDX, mens det hverken problematiseres eller bare nævnes, at den samme dosis anvendes i Jasinski. 34 Som nævnt er Dolder senere i tid end de andre videnskabelige artikler i denne sag, og Dolder forholder sig derfor også til Jasinski (Bilag 14, s. 2, E718): ”In current stimulant users, 100 mg lisdexamfetamine produced signifi- cantly lower subjective “drug liking” than an equivalent dose of 40 mg D- amphetamine (Jasinski and Krishnan, 2009a). However, subjective drug ef- fects were comparable on the morphinebenzedrine scale (euphoria), ampheta- mine scale, and Benzedrine (stimulation) scale of the Addiction Research Center Inventory (ARCI) (Jasinski and Krishnan, 2009a). Nonetheless, this previous study (Jasinski and Krishnan, 2009a) did not assess the pharma- cokinetics of amphetamine to demonstrate the equivalence of the doses used.” Som det ses af beskrivelsen hos Dolder af Jasinski er resultaterne i Jasinski ikke så utvetydige, som Takeda hævder. Derudover går Dolder ind i en mere generel vurdering af misbrugsrisikoen ved LDX sammenlignet med DEX, hvor resultaterne i Jasinski ligefrem bruges til at understøtte, at LDX ikke nødvendigvis er mere sikkert end DEX (Bilag 14, s. 9, E724): ”In the present study, mean ratings reached 51 and 48% of peak scale levels in the healthy and mostly stimulant naive subjects after D-amphetamine and lisdexamfetamine administration, respectively. Additionally, lisdexamfe- tamine and D-amphetamine produced similar peak euphoria and ampheta- mine effects on the ARCI and cardiovascular effects and were reported by stimulant users to have similar abuse related monetary street value (Jasinski and Krishnan, 2009a). These latter findings in stimulant users are consis- tent with our results, in which we found no relevant differences between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisdexamfetamine and D-am- phetamine. A study in adults with ADHD also reported comparable cardio- vascular stimulation after administration of 50 mg lisdexamfetamine and 20 mg of mixed immediate release amphetamine salts (Martin et al., 2014). An analysis of exposures that were reported to poison centers reported overall similar clinical effects of lisdexamfetamine and D-amphetamine, including agitation, tachycardia, and hypertension (Kaland and Klein-Schwartz, 2015). A marked increase in reported lisdexamfetamine misuse cases was re- ported to poison centers between 2007 and 2012, resulting in more cases as- sociated with lisdexamfetamine than extended-release D-amphetamine (Ka- land and Klein-Schwartz, 2015).” 3.3.8. Dolders resultater sammenholdt med den øvrige videnskabelige litteratur og grundpatentet I kritikken af Dolder hævder Takeda flere gange, at Dolder ikke stemmer overens med den videnskabelige litteratur og resultaterne gengivet i Grundpatentet. Som nævnt henviser Takeda til Jasinski, der omhandler misbrugsrisiko, men ikke farmakokinetik. Alligevel prøver Takeda at bruge Jasinski i sin 35 argumentation om farmakokinetik. På side 17 af det reviderede, afsluttende processkrift henviser Takeda to gange til nedenstående citat fra Jasinski, som argument for, at Jasinski kan bruges i spørgsmålet om farmakokinetik (Bilag AA, s. 2, E664): ”An initial pharmacokinetic study of orally administered LDX found a longer Tmax and a lower Cmax for d-amphetamine from LDX than from im- mediaterelease d-amphetamine, which may be at-tributed to the absorption of LDX and its conversion to d-amphetamine via rate-limited hydrolysis (Jasinski and Krishnan, 2006)" [Fremhævet]. Der er altså tale om, at der i Jasinski henvises til en helt anden kilde (med samme forfattere) fra 2006. Hvis man ser i fodnoterne til Jasinski, fremgår det, at der er en ”Poster” (præsenteret på en kongres i 2006), som skulle angå ”Abuse liability of intravenous Llysine-d-amphetamine”. Takeda har aldrig fremlagt denne Poster, hverken i Danmark eller i andre lande. Det forekommer højst besynderligt, hvis denne Poster skulle kunne bruges i forhold til spørgsmålet om farmakokinetik, når Takeda end ikke vil frem- lægge den. Derudover fremgår det tydeligt af titlen, at den omhandler ”abuse liability” – altså misbrugsrisiko – ved ”intravenous” – altså intrave- nøs – brug af LDX. Selv hvis Takeda havde fremlagt denne Poster ville re- sultaterne altså ikke kunne være relevante for de spørgsmål som Sø- og Handelsretten her skal tage stilling til. Takeda hævder også, at resultaterne hos Dolder adskiller sig fra resulta- terne i Ermer, hvad angår Cmax (Takedas reviderede afsluttende proces- skrift s. 11, E101). Takeda forklarer dog ikke videre, hvorfor man mener, at dette skulle være tilfældet, og STADA fremhæver, at det Dolder netop nævner, at resultaterne stemmer overens med resultaterne i Ermer (Bilag 14, s. 9, E725). Endelig er der selve Grundpatentet – her henviser Takeda primært til figur 6 i Grundpatetent (Bilag 1, s. 64, E174). Men forsøget, der gengives i figur 6 i Grundpatentet er et rotteforsøg (tilmed et forsøg foretaget på kun 4 rotter) (Bilag 1, s. 14.15, E124-125). Det er åbenbart, at betydningen af dette forhold er yderst begrænset, og blot kan bruges til at fastslå, at LDX optages anderledes i mennesker end i rotter, hvilket også er konklusionen hos Dolder (Bilag 14, s. 9, E725). Som nævnt forholder forfatterne af Dolder sig til resultaterne hos samtlige af de kilder, som Takeda hævder skulle modsige Dolder (Bilag 14, s. 2 og s. 9, E718 og E725), men faktum er, at enten rokker disse studier ikke ved konklusionen hos Dolder eller også understøtter disse studier udtrykkeligt resultaterne. 36 3.4. Delkonklusion: “Produktet” i Stridcertifikatet er DEX og ikke LDX STADA gør overordnet gældende, at ”produktet” i Stridscertifikatet er DEX og ikke LDX. Dette skyldes navnlig, at EU-Domstolen – blandt andet i sagerne C-443/17 (Abraxis) (MS181) og C-673/18 (Santen) (MS189) – har fastslået, at ”produk- tet”, efter SPC-forordningen ikke kan omfatte bestanddele, der indgår i sammensætningen af et lægemiddel, hvis sådanne bestanddele er uden selvstændig virkning. Det er ubestridt, at L-Lysin i LDX ikke udøver nogen selvstændig virkning, og Sø- og Handelsretten må derfor følge EU-Domsto- lens retspraksis på dette område og lægge til grund, at ”produktet” i Strids- certifikatet er DEX. Takeda synes i stedet at mene, at det er afgørende, om der er en væsentlig forskel på LDX og DEX med hensyn til virkning og/eller sikkerhed. Hvis Sø- og Handelsretten er enig med Takeda i, at det er afgørende i for- hold til, hvad der er ”produktet” i Stridscertifikatet, om der er en væsentlig forskel på LDX og DEX med hensyn til sikkerhed og virkning, så er det STADAs modanbringende, at LDX og DEX ikke er væsentligt forskellige. STADA støtter navnlig dette modanbringende på Dolder, som konklude- rer, at der ikke er en signifikant forskel i de farmakokinetiske profiler for DEX og LDX. Dolder konkluderer, at LDX og DEX har stort set samme effekt (og over lige lang tid), men at effekten af LDX først indtræder ca. en time senere sammenholdt med DEX. Dette resultat står i kontrast til det resultat de bri- tiske lægemiddelmyndigheder kom frem til, nemlig at der var forskel i de farmakokinetiske profiler, og at LDX derfor kun skulle indtages én gang dagligt, mens DEX skal indtages 2-3 for at få samme effekt. Dette kan imidlertid forklares ved, at de britiske lægemiddelmyndigheder ikke havde adgang til data, der muliggjorde en direkte sammenligning af LDX og DEX, hvilket myndighederne også fandt problematisk. 4. KONSEKVENSEN AF, AT ”PRODUKTET” I STRIDSCERTIFIKATET ER DEX Hvis Sø- og Handelsretten er enig med STADA i, at DEX – og ikke LDX – er den ”aktive ingrediens” og dermed ”produktet” i Elvanse®, vil Stridscerti- fikatet være ugyldigt af følgende grunde: - For det første er Stridscertifikatet udstedt i strid med artikel 2 i SPC-for- ordningen (MS12), fordi den oprindelige markedsføring af DEX i EU ikke 37 overholdt de administrative procedurer fastsat i artikel 2 i SPC-forordnin- gen (MS12). - For det andet er Stridscertifikatet udstedt i strid med artikel 3(d) i SPC- forordningen (MS12), fordi Stridscertifikatet ikke beror på den første mar- kedsføringstilladelse for ”produktet”. - For det tredje er Stridscertifikatet (jf. artikel 13 i SPC-forordningen) (MS13) udstedt med en negativ beskyttelsesperiode. 4.1. Stridscertifikatet er udstedt i strid med artikel 2 i SPC-forordningen STADA gør gældende, at hvis den ”aktive ingrediens” og dermed ”pro- duktet” i Elvanse® efter SPC-forordningen er DEX, så er Stridscertifikatet udstedt i strid med artikel 2 i SPCforordningen (MS12). Artikel 2 i SPC-forordningen (MS12) lyder: ”For ethvert produkt, der er patentbeskyttet i en medlemsstat, og som i sin egenskab af lægemiddel er underlagt kravet om meddelelse af en administra- tiv tilladelse forud for markedsføringen, jf. Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabsko- deks for humanmedicinske lægemidler (2) eller Europa-Parlamentets og Rå- dets direktiv 2001/82/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fælles- skabskodeks for veterinærlægemidler (3), kan der på de i nærværende forord- ning fastsatte betingelser udstedes et certifikat.” EU-Domstolen har fortolket artikel 2 i SPC-forordningen i sagerne C-195/09 (Synthon) (MS127) og C-427/09 (Generics) (MS137). Sag C-195/09 (Synthon) (MS127) angik aktivingrediensen memantin, der havde været markedsført under en tysk markedsføringstilladelse fra 1976 og en luxembourgsk markedsføringstilladelse fra 1983. I 2002 blev der ud- stedt nye markedsføringstilladelser for memantin og de tidligere tyske og luxembourgske markedsføringstilladelser blev trukket tilbage. De ældre markedsføringstilladelser fra 1976 og 1983 var ikke udstedt efter en forudgående undersøgelse af lægemidlets virkning og effekt, i modsæt- ning til markedsføringstilladelsen fra 2002. EU-Domstolen konstaterede i præmis 49-51 (MS135), at dette faktum betød, at der ikke kunne gives SPC-beskyttelse på baggrund af 2002-markedsfø- ringstilladelsen, fordi de oprindelige markedsføringstilladelser ikke var ud- stedt efter den angivne procedure i artikel 2 af SPC-forordningen: ”49. I den foreliggende sag er det ubestridt, at memantin er blevet markeds- ført som lægemiddel i Fællesskabet i medfør af de i hovedsagen omhandlede tyske og luxembourgske markedsføringstilladelser uden at have været under- 38 lagt den forudgående undersøgelse af sikkerhed og virkning, der er foreskre- vet ved direktiv 65/65. En sådan undersøgelse blev for første gang foretaget i forbindelse med udstedelsen af markedsføringstilladelsen af 2002. 50. Heraf følger, at et sådant produkt ikke er omfattet af anvendelsesområdet for forordning nr. 1768/92, som dette er defineret i sidstnævntes artikel 2, og at produktet dermed ikke kan være genstand for et supplerende be- skyttelsescertifikat. 51. Henset til det ovenstående skal det tredje spørgsmål bevares med, at arti- kel 2 i forordning nr. 1768/92 skal fortolkes således, at et produkt som det i hovedsagen omhandlede, der som humanmedicinsk lægemiddel er blevet markedsført i Fællesskabet, inden det har fået markedsføringstilladelse i over- ensstemmelse med direktiv 65/65, og navnlig uden at det har været un- derlagt en undersøgelse af dets sikkerhed og virkning, ikke er omfat- tet af denne forordnings anvendelsesområde og ikke kan være gen- stand for et supplerende beskyttelsescertifikat.” [Fremhævet]. Sø-og Handelsretten bør her notere sig, at EU-Domstolen i sag C-195/09 (Sython) (bl.a. dommens præmis 42 – MS134) også fastslog, at det afgø- rende for vurderingen her var om de tidligere lægemidler, der havde været markedsført uden tilstrækkelig forudgående undersøgelse, havde været markedsført i EU – og ikke alene i den pågældende medlemsstat. EU-Domstolens konklusion var, at det pågældende SPC var ugyldigt. Det er STADAs standpunkt, at sag C-195/09 (Synthon) (MS127) er et stærkt præjudikat for denne sag. I sag C-427/09 (Generics) (MS137) blev EU-Domstolens konklusion i sag C- 195/09 (Synthon) (MS127) bekræftet. Her havde lægemidlet galantamin væ- ret markedsført i 1960’erne i Tyskland og Østrig. Omkring år 2000 blev der herefter udstedt nye markedsføringstilladelser i Storbritannien og Sverige samtidig med, at de gamle markedsføringstilladelser blev trukket tilbage. EU-Domstolen fandt, at der ikke kunne opnås SPC-beskyttelse på bag- grund af disse nye markedsføringstilladelser, fordi ”produktet” galantamin ikke lå indenfor anvendelsesområdet for SPC-forordningen, idet de ældre (oprindelige) markedsføringstilladelser ikke var udstedt efter forudgående undersøgelser af lægemidlets sikkerhed og virkning. DEX er ligesom memantin og galantamin en aktivingrediens, der allerede var kendt og anvendt lang tid inden markedsføringstilladelsen, som det øn- skede SPC skulle udstedes på baggrund af, var ansøgt. DEX har været anvendt som lægemiddel i Europa længe før ®Elvanse kom på markedet. Som eksempler på dette har STADA fremlagt Bilag 10 (E591), som er oversigter fra de svenske lægemiddelmyndigheder for lægemid- lerne Sympametin (godkendt den 14. juli 1939), Fenedrin (godkendt den 26. 39 september 1940), Pafazedrin (godkendt den 12. december 1940) og Dextenal (godkendt den 14. december 1964). For alle de nævnte lægemidler er den angivne aktivingrediens DEX. Takeda hævder (duplikken, side 10-11, E56-57), at Sympametin, Fenedrin, Pafazderin og Dextenal ikke er relevante, fordi de er markedsført i Sverige, inden Sverige blev medlem af EU. Men et sådant krav kan hverken udledes af SPC-forordningen eller EU- Domstolens retspraksis om SPC-forordningens artikel 2 i C-195/09 (Synt- hon) (MS127) eller C-427/09 (Generics) (MS137). STADA henviser endvidere til C-427/09 (Generics) (MS137), der angik et lægemiddel, som blev godkendt i 1963 i Østrig. Østrig blev ligesom Sverige først medlem af EU i 1995, men EU-Domstolen konkluderede alligevel, at ”produktet” i sagen ikke kunne være genstand for SPC-beskyttelse (præmis 36 af C-427/09, Generics) (MS142). Derudover er DEX blevet udskrevet til behandling af ADHD som magist- relt lægemiddel i både Danmark og Sverige siden år 2000. Som Bilag 11 (E593) har STADA fremlagt en udskrift fra de svenske lægemiddelmyndig- heder for lægemidlet Metamina, som blev udskrevet mere end 13.000 gang i Sverige imellem 2000 og 2013. Som Bilag 12 (E707) har STADA fremlagt den videnskabelige artikel “The use of medication against attention deficit/hyperactivity disorder in Denmark: a drug use study from a patient perspective” af Pottegård, et al. fra juli 2012, hvor det fremgår, at DEX på daværende tidspunkt blev anvendt i Danmark til behandling af ADHD som et magistrelt lægemiddel, ligesom det var tilfæl- det i Sverige. Pottegård-artiklen (Bilag 12, E707) siger ikke noget om, hvornår DEX er ble- vet udskrevet magistrelt i Danmark, men allerede fordi artiklen omhandler forsøg i perioden 1995-2011, må det lægges til grund, at denne omtale af DEX også omfatter brug inden 6. juni 2008, hvor Tevas markedsføringstilla- delse (Bilag 7, E367) blev givet. Som yderligere bevis for, at der længe har været magistrel udskrivning i Danmark af dexamfetamin har STADA fremlagt Bilag 15 (E595), som er en oversigt fra Sundhedsdatastyrelsen over magistrel udskrivning af DEX fra 1996-2008 i Danmark (1996 er det tidligste år, hvor der er tilgængelig data). Oversigten viser, at der har været magistrel udskrivning i alle årene i perio- den. Som Bilag 16 (MS401) har STADA fremlagt Indenrigs- og Sundheds- ministeriets ”Vejledning om medikamentel behandling af børn og unge med psykiske lidelser” (VEJ nr 10332 af 10/12/2007). Vejledningen (offent- liggjort i 2007) nævner DEX som led i behandlingen af ADHD, og at dette fremstilles magistrelt. 40 Det bemærkes i øvrigt, at den regionale domstol i Düsseldorf (Bilag 13, s. 11, E751) lægger til grund, at DEX har været anvendt siden 1960’erne til be- handling af ADHD. Dette faktum synes da heller ikke at være bestridt af Takeda. Takeda hævder (duplikken, side 10-11, E56-57) endvidere, at STADAs ar- gumentation i forhold til magistrelle lægemidler er irrelevant, fordi magist- relle lægemidler ikke er omfattet af lægemiddeldirektivet. Men denne sag omhandler SPC-forordningen og ikke lægemiddeldirektivet – der står intet i SPC-forordningen eller den udviklede retspraksis fra EUDomstolen om, at magistrelle lægemidler skulle være irrelevante i forhold til artikel 2 i SPC- forordningen (MS12). Dermed er det ubetænkeligt at lægge til grund, at DEX var en kendt ”aktiv ingrediens” anvendt til behandling af ADHD længe inden den første mar- kedsføringstilladelse blev udstedt for DEX, og også af denne årsag er Stridscertifikatet ugyldigt, jf. artikel 2 i SPC-forordningen (MS12) og EU- Domstolens fortolkning heraf i C-427/09 (Generics) (MS137) og C-195/09 (Sython) (MS127). 4.2. Stridscertifikatet er udstedt i strid med artikel 3(d) i SPC-forordnin- gen De tidligere markedsføringstilladelser fra Storbritannien (Bilag 7, E367) og Tyskland (Bilag 8, E377), der begge beskytter DEX, medfører, at Stridscerti- fikatet ikke er den første markedsføringstilladelse for ”produktet”. Strids- certifikatet er derfor ugyldigt jf. SPC-forordningens artikel 3(b) og (d) (MS12), jf. SPC-forordningens artikel 15(1)(c) (MS13). Takeda gør i sit svarskrift gældende, at de tidligere tyske og britiske mar- kedsføringstilladelser er irrelevante, fordi alene danske markedsføringstil- ladelser skulle være relevante i henhold til SPC-forordningens artikel 3(b) og (d) (MS12). Men hverken SPC-forordningens artikel 3 eller 15 er begrænset til markeds- føringstilladelser i den pågældende medlemsstat. En sådan retstilling ville da også stride mod et af de centrale formål bag SPC-forordningen, som er ensartethed og harmonisering af SPC-beskyttel- sen indenfor EU. Det fremgår således af SPC-forordningens præambelbe- tragtninger 7 og 8 (MS11), at: ”(7) Der bør indføres en ensartet løsning på fællesskabsplan for således at undgå en uensartet udvikling af de nationale lovgivninger, som kan føre til nye forskelle, der vil kunne hindre den frie bevægelighed for lægemidler i Fællesskabet og dermed direkte påvirke det indre markeds funktion. 41 (8) Det er nødvendigt at fastsætte bestemmelser for et supplerende beskyttel- sescertifikat for lægemidler, for hvilke der er udstedt en gyldig markedsfø- ringstilladelse, og som kan tildeles indehaveren af et nationalt eller et euro- pæisk patent på samme vilkår i alle medlemsstater. En forordning er derfor det mest hensigtsmæssige instrument.” [Fremhævet]. Det er uforeneligt med SPC-forordningen og dens formål, at en SPC-be- skyttelse skulle kunne have virkning i Danmark, men samtidig være ugyl- dig i andre EU-lande, såsom Tyskland. 4.3. Stridscertifikatet har i henhold til SPC-forordningens artikel 13 en negativ beskyttelsesperiode SPC-forordningens artikel 13 bestemmer et SPC’s gyldighedsperiode. Det fremgår af artikel 13(1) (MS13), at: ”Certifikatet får retsvirkning ved udløbet af grundpatentets lovhjemlede gyl- dighedsperiode og har gyldighed i en periode svarende til det tidsrum, der er forløbet mellem datoen for indleveringen af ansøgningen om grundpatentet og datoen for meddelelsen af den første tilladelse til markedsføring i Fælles- skabet, minus fem år.” De relevante datoer er altså: - Datoen for indlevering af ansøgningen om Grundpatentet: 1. juni 2004 (Bi- lag 1, E111). - Datoen for meddelelsen af den første tilladelse til markedsføring i Fælles- skabet: 6. juni 2008 (Teva markedsføringstilladelsen – Bilag 7, E367). Tidsrummet mellem disse to datoer er 4 år og 5 dage. Dette tidsrum skal i henhold til sidste led i artikel 13(1) (MS13) fratrækkes 5 år, og det fører til en negativ gyldighedsperiode på ca. et år. Dette resultat stemmer også overens med præambelbetragtning 9 i SPC-for- ordningen (MS11), hvorefter en beskyttelsesperiode højst må vare 15 år ef- ter den første markedsføringstilladelse er givet i EU for det pågældende ”produkt”. Ud fra Takedas argumentation i duplikken (E47) (og STADAs replik, E33) må det anses som ubestridt, at hvis Sø- og Handelsretten når frem til, at ”produktet” i Stridscertifikatet er LDX, så er beskyttelsesperioden 3 år og 8 måneder, og hvis Sø- og Handelsretten når frem til, at ”produktet” i Strids- certifikatet er DEX, så er beskyttelsesperioden negativ. Hvis Sø- og Handelsretten er enig med STADA i, at ”produktet” i Stridscer- tifikatet er DEX – og ikke LDX – så burde Stridscertifikatet aldrig have væ- 42 ret udstedt, fordi det så vil have en negativ gyldighedsperiode. Stridscerti- fikatet vil i så fald være ugyldigt i medfør af SPCforordningens artikel 15 (MS13). I modsætning til SPC-forordningens artikel 3 (MS12) er artikel 13 (MS13) ikke angivet som formel ugyldighedsgrund (i artikel 15, (MS13)). Men en negativ beskyttelsesperiode må de facto betragtes som en ugyldighedsgrund efter SPC-forordningen. Dette understøttes af EU-Domstolens dom i C-127/00 (Hässle) (MS87), hvor EU-Domstolen i præmis 90 og 91 fastslog, at en tilsidesættelse af artikel 19 (i den daværende version af SPC-forordningen) (MS16) var en ugyldig- hedsgrund på trods af, at artikel 19 ikke fremgik som en ugyldighedsgrund af artikel 15. EU-Domstolen nåede, som nævnt, frem til en lignende konklusion i C- 195/09 (Synthon) (MS135), hvor EU-Domstolen i præmis 55 fastslog, at manglende overholdelse af SPCforordningens artikel 2 også var en ugyl- dighedsgrund, selvom denne bestemmelse ikke er nævnt i SPC-forordnin- gens artikel 15. Det vil være i overensstemmelse med EU-Domstolens praksis og formålet med SPC-forordningen, hvis Stridscertifikatet findes ugyldigt på grund af den negative gyldighedsperiode på ca. et år. SPC-forordningen artikel 13 (MS13) har en tæt sammenhæng med SPCforordningens artikel 3 (MS12), idet begge bestemmelser kan anses for at være betingelser for udstedelsen af et SPC - Stridscertifikat var aldrig blevet udstedt, hvis de relevante myn- digheder havde været bekendt med, at gyldigbedsperioden var negativ med ca. et år. 4. 3.1 STADAs subsidiære påstand 200.STADA har nedlagt følgende subsidiære påstand: "Takeda skal anerkende, at supplerende beskyttelsescertifikat med det danske registreringsnummer CR 2013 00043 er udløbet den 7.juni 2023." Den subsidiære påstand er nedlagt for det tilfælde, at Sø- og Handelsretten måtte nå frem til, at den "aktive ingrediens" i Elvanse@ er DEX, men at Stridscertifikatet ikke er ugyldigt i henhold til artikel 2, 3(d) og 13 i SPC- forordningen (MS12 og MS13), og at grunden til, at Stridscertifikatet ikke er ugyldigt i medfør af artikel 13 i SPC-forordningen (MS13) er, at artikel 13 i SPC-forordningen (MS13) ikke er en egentlig ugyldighedsgrund. I den situ- ation er Stridscertifikatet teknisk set gyldigt, men selve beskyttelsesperio- den vil være negativ. Derfor har STADA nedlagt subsidiær påstand om, at Takeda skal anerkende, at beskyttelsesperioden er negativ. 5. SAGSOMKOSTNINGER 43 STADA påstår sig tillagt sagsomkostninger, som (i) afspejler de satser, der tilkendes for advokatbistand i immaterialretssager, og (ii) udgør en væsent- lig og passende del af de rimelige udgifter, der reelt er afholdt, jf. EU Dom- stolens dom af 28. juli 2016 i sag C-57/15 (United Video Properties Ine), præmis 26 og 29-30 (MS177 og MS178) samt Højesterets dom af 30. novem- ber 2020 (gengivet i U.2021.958 H) (MS201). …” Stada gjorde under proceduren gældende, at det følger af markedsføringstilla- delse af 6. juni 2008 udstedt til TEVA UK Limited for ”Dexamfetamine Sulfate 5 mg Tablets”, at dexamfetamin kan tages som ”once daily dose”. Takeda bestred, at det er et nyt anbringende. Desuden har STADA oplyst, at det ikke bestrides, at der kan udstedes et supple- rende beskyttelsescertifikat for et prodrug. Takeda har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit påstands- dokument af 3. december 2024, hvoraf fremgår blandt andet: ”… 2 INDLEDNING Sagen angår gyldigheden af Takedas supplerende beskyttelsescertifikat CR 2013 00043 (bilag 2, E531) ("Stridscertifikatet") med Takedas danske patent nr. DK/EP 1 644 019 T4 (bilag A, E225) som "Grundpatent" og i særdeleshed navnlig myndighedernes afgørelse om, at Lisdexamfetamin ("LDX") og ikke dexamfetamin ("DEX") udgør den "aktive ingrediens" i Elvanse® og dermed "produktet" i SPC-forordningens artikel 1(b)'s forstand, og at LDX derved opfylder betingelserne i artikel 2 og 3 i SPC-forordningen, og at markedsføringstilladelsen for LDX er den relevante markedsføringstilla- delse til beregning af Stridscertifikatets varighed efter SPC-forordningens artikel 13. 2.1 Stridscertifikatet Stridscertifikatet har titlen "Lisdexamfetamin, eventuelt i form af et mesylat eller hydrochlorid salt deraf" og blev udstedt den 6. juni 2018 på grundlag af Grundpatentet, den europæiske "Product Assessment Report" og den dan- ske markedsføringstilladelse for lægemidlet Elvanse® (bilag 3 og bilag 4, E431 og E399), der indeholder den aktive ingrediens LDX. Ansøgningen om SPC er sagens bilag 3, E427. 44 Den danske markedsføringstilladelse var baseret på den "decentrale proce- dure" med Storbritannien som referenceland (bilag 4, E399) og Danmark som en af de "concerned member states". De britiske lægemiddelmyndighe- der ("MHRA") udstedte den 1. februar 2013 markedsføringstilladelse for Elvanse® (bilag B, E393). Det er ubestridt, at dette var den første markeds- føringstilladelse, der blev udstedt for Elvanse® og for LDX i Europa. Markedsføringstilladelser for Elvanse® med LDX som den aktive ingredi- ens er blevet udstedt af samtlige "concerned member states", og efterføl- gende er SPC for LDX udstedt i følgende europæiske lande (udover Dan- mark): Østrig, Belgien, Schweiz, Tjekkiet, Sverige, Spanien, Tyskland, Fin- land, Storbritannien, Luxembourg, Holland, Polen, Irland og Portugal. 2.2 Opsummering af faktum og Takedas anbringender Der gælder en formodning for, at Stridscertifikatet er gyldigt, se afsnit 3 ne- denfor. STADA har på ingen måde tilsidesat denne formodning. Takeda gør overordnet gældende, at Stridscertifikatet er gyldigt, da LDX er en selvstændig ny aktiv ingrediens, som udgør "produktet" omfattet af SPC- forordningens artikel 1(b). LDX er et prodrug derivat af DEX, og er et andet stof (molekyle) end DEX, og LDX har væsentlig forskellig virkning fra DEX inden for virkning (efficacy), hvilket vil blive forklaret i detaljer nedenfor. Takedas anbringender kan opsummeres på følgende måde 1. For det første fremgår det eksplicit af SPC-reglerne, at der kan ud- stedes SPC for derivater, såfremt der særskilt er meddelt patenter der specifikt går på de pågældende derivater, jf. SPC-forordnin- gen for plantebeskyttelsesmidler præambelbetragtning (14), der specifikt er indført i SPC-systemet for at tillade udstedelse af SPC for derivater (som LDX) af tidligere godkendte aktivstoffer (som DEX) (se afsnit 5.1 og 5.2 nedenfor). I den udstrækning, at der gælder øvrige krav efter præambelbe- tragtning (14) (udover at der skal være udstedt et særskilt patent for derivatet) må disse krav i hvert fald være opfyldt for deriva- ter, der af lægemiddelmyndighederne er klassificeret som et "nyt virksomt stof" i henhold til de lægemiddelregulatoriske regler (dvs. det udgør en "new active substance" (NAS)) i henhold til artikel 10, stk. 2, litra b), i lægemiddeldirektivet, jf. afsnit 5.1 nedenfor. I så fald kan der heller ikke være tale om en "minor change" i forhold til det tidligere godkendt aktivstof, se afsnit 5.1 nedenfor. LDX er både beskyttet af særskilt patent og er vurderet at være en "new active substance", jf. se afsnit 5.3 og 5.4. Den omstændighed at LDX er et prodrug derivat betyder ikke, at LDX ikke er en "aktiv 45 ingrediens" i henhold til SPC-forordningens artikel 1(b). STADAs argument herom er forkert. 2. For det andet betragtes LDX (og ikke DEX) som det virksomme stof i Elvanse® i markedsføringstilladelsesdokumenterne (f.eks. produktresuméet, den offentlige vurderingsrapport ('PAR') og indlægssedlen ('PIL')). Se afsnit 5.4.2 nedenfor. I modsætning til det af STADA anførte skal "virksomt stof" iregulatorisk lovgiv- ning forstås på samme måde som "aktiv ingrediens" efter SPC-for- ordningen, som fastslået af EU-Domstolen i C-631/13 (Forsgren (se også EU-Domstolens afgørelse i C-431/04 (MIT) og afsnit 5.4.1 nedenfor). 3. For det tredje er LDX blevet klassificeret som et "nyt virksomt stof" ("New Active Substance" eller "NAS") af lægemiddelmyn- dighederne efter en omfattende vurdering foretaget af de kompe- tente regulatoriske myndigheder i henhold til regulatoriske læge- middelregler. Denne klassificering blev foretaget på baggrund af, at LDX og DEX adskiller sig væsentligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning, jf. afsnit 5.5 nedenfor. 4. For det fjerde har LDX sine egne farmakologiske og metaboliske egenskaber (se sag C-631/13 (Forsgren" og definitionen af virk- somt stof lægemiddeldirektivets artikel 1(3a)). Dette bekræftede lægemiddelmyndighederne også ved at tildele LDX NAS-status. Det påhviler STADA at bevise på et sikkert grundlag, at LDX og DEX ikke adskiller sig væsentligt med hensyn til sikkerhed og/el- ler virkning (efficacy), og at beslutningen om at tildele SPC'erne var forkert. Dette har STADA ikke gjort, jf. afsnit 7 nedenfor. Disse unikke egenskaber ved LDX adskiller denne sag fra al den retspraksis fra EU-Domstolen, som STADA har påberåbt sig. Generelt vedrører den af STADA påberåbte retspraksis situationer, hvor spørgsmålet er, om en kendt aktiv ingrediens formuleret (dvs. blandet) med et hjælpestof (på en- gelsk "excipient"), som ikke har farmakologisk virkning, tilsammen kan an- ses at udgøre "produktet" eller en kombination af "produkter" i henhold til artikel 1(b) i SPC-forordningen. Ingen af de af STADA påberåbte sager ved- rører situationer, hvor der er tale om et prodrug, endnu mindre hvor dette prodrug er vurderet af de relevant lægemiddelmyndigheder at "afvige be- tydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning", som LDX er sammenlignet direkte med DEX i overensstemmelse med artikel 10, stk. 2, litra b), i lægemiddeldirektivet. Der henvises til afsnit 5.5 og 6. Elvanse® er ikke et kombinationsprodukt (af DEX og L-lysin), det er ikke en formulering af DEX, og L-Lysin er ikke et hjælpestof (excipient) i Elvanse®. Det vil være faktuelt og juridisk forkert, hvis noget af dette lægges til grund. STADA hævder, at L-Lysin er en bestanddel af Elvanse®, men hvis 46 STADA dermed mener, at L-Lysin findes selvstændigt i Elvanse®, er det faktuelt forkert. Det vil være i strid med retspraksis fra EU-Domstolen, hvis Sø- og Han- delsretten kommer frem til, at Stridscertifikatet er ugyldigt, fordi LDX og DEX anses at være den samme aktive ingrediens eller af enhver anden år- sag. Hvis Sø- og Handelsretten er sindet at komme til en sådan konklusion, anmoder Takeda om, at Sø- og Handelsretten henviser spørgsmålet til EU- domstolen, se afsnit 10 nedenfor. Da LDX er den aktive ingrediens, er LDX også produktet i henhold til arti- kel 1(b). Stridscertifikatet er således gyldigt, eftersom: 1. Markedsføringstilladelsen, som blev indgivet sammen med SPC- ansøgningen (bilag 3, E431), er den første i Danmark for LDX, hvorfor Stridscertifikatet gyldigt er udstedt i overensstemmelse med SPC-forordningens artikel 3(b) og 3(d). 2. LDX har ikke været markedsført før udstedelsen af den første markedsføringstilladelse for Elvanse® (bilag B, E393), hvorfor Stridscertifikatet også er gyldigt udstedt i overensstemmelse med SPC-forordningens artikel 2. 3. SPC-forordningens artikel 13 er ikke en ugyldighedsgrund for SPC. Når den første markedsføringstilladelse for Elvanse® (bilag B, E393) tages i betragtning, er udløbsdatoen for Stridscertifikatet desuden korrekt beregnet i henhold til SPC-forordningens artikel 13. Artikel 13 kan derfor hverken føre til, at Stridscertifikatet er ugyldigt, eller at Takeda skal anerkende, at Stridscertifikatet er udløbet. På den baggrund er Stridscertifikatet gyldigt. 3 DER ER EN FORMODNING FOR, AT STRIDSCERTIFIKATET ER GYLDIGT Der gælder en formodning for, at Stridscertifikatet er gyldigt. Stridscertifi- katet i nærværende sag er udstedt efter en grundig prøvelse foretaget af Pa- tent- og Varemærkestyrelsen. Der er således i sagen en fagkyndig myndig- hed, der allerede har foretaget en administrativ prøvelse af rettighedens gyldighed. Det er et almindeligt princip i dansk ret, at det kræver fremlæggelse af tungtvejende beviser for, at en dansk domstol kan tilsidesætte en afgørelse truffet af en kompetent myndighed, jf. Forvaltningsret af Niels Fenger (2018, s. 924, M1133). Højesteret har i forhold til sager om patenter, samt om for- valtningsret i øvrigt, slået fast, at det kræver ”et sikkert grundlag” at tilsi- desætte patentmyndighedens afgørelse om, at patentet er gyldigt, jf. ek- 47 sempelvis U 2012.2649 H, M442, og U 2008.2554 H, M414. Der gælder med andre ord en formodning for, at den fagkyndige myndighed har truffet en rigtig afgørelse. Der er tale om et almindeligt forvaltningsretligt princip, som gælder inden for såvel patentretten som for SPC-retten. Dette er også tiltrådt for så vidt angår SPC i Østre Landsrets afgørelse af den 7. marts 2018 i sag BS-2420-17 (Gilead mod Accord), M474. Der gælder derfor den samme formodning for, at myndighedernes afgø- relse om at meddele SPC er gyldig, som der gør i patentretten, hvorfor Sø- og Handelsretten skal have et sikkert grundlag for at tilsidesætte Patent- og Varemærkestyrelsens afgørelse. 4 LDX OG DEX ER FORSKELLIGE MOLEKYLER LDX og DEX har følgende kemiske strukturer: Selv ved en simpel visuel sammenligning af de kemiske strukturer for LDX og DEX er det indlysende, at der er tale om to forskellige molekyler, jf. bi- lag R og S, E789 og E791. I LDX-molekylet er L-Lysin kovalent bundet til DEX. LDX udgør et selvstændigt molekyle/stof - både kemisk og funktio- nelt. Egenskaberne af LDX adskiller sig væsentligt fra egenskaberne for DEX separat, jf. afsnit 5.5.1.1 DEX har den molekylære formel C9H13N og en molekylær masse på 135.21 (bilag R, E789), mens LDX har den molekylære formel C15H25N3O og en mo- lekylær masse på 263.38 (bilag S, E791). Det er tydeligt, at LDX er sit eget selvstændige molekyle og ikke en formulering indeholdende DEX og L-ly- sin eller en kombination af DEX og L-lysin. Hverken L-lysin eller DEX findes som separate/selvstændige stoffer/ingre- dienser i Elvanse®. Elvanse® indeholder kun stoffet LDX-dimesilat, samt hjælpestofferne mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, mag- nesiumstearat, gelatine, blæk og farvestoffer, jf. produktresuméet for Elvanse® (bilag T, afsnit 6.1, E418). Det er derfor en afgørende misforståelse, når STADA anfører i replikken, at L-Lysin er en "ingrediens" i LDX. L-Lysin er ikke en "ingrediens" eller et "hjælpestof" i Elvanse®, som STADA forkert anfører, pkt. 30f i replikken, E37. 48 STADA betegner således L-lysin molekylet - i fri form - som "lis-forbindel- sen". STADA overser, at L-lysin og DEX ikke er "ingredienser" eller "kompo- nenter" i Elvanse®, idet hverken DEX eller L-lysin indgår som ingrediens, komponent, eller hjælpestof i Elvanse®, jf. pkt. 6.1 i produktresumeet for Elvanse, bilag T, E418. Da hverken DEX eller L-lysin er ingrediens i Elvanse®, kan de heller ikke være den "aktive ingrediens" i Elvanse®. 5 DERIVATER, DER ER PRODRUGS, KAN VÆRE GENSTAND FOR SPC-BESKYTTELSE 5.1 Formålet med og virkning af præambelbetragtning (14) i SPC-forord- ningen for plantebeskyttelsesmidler STADA har i sine processkrifter anført, at DEX og LDX skal anses som den samme aktive ingrediens og dermed det samme produkt i SPC-forordnin- gens artikel 1(b)'s forstand. STADA synes at gøre gældende, at dette skulle følge af, at LDX er et prodrug, som omdannes til DEX i kroppen, og at L- Lysin, når først det i kroppen er blevet spaltet fra LDX-molekylet, ikke har nogen selvstændig terapeutisk virkning (jf. pkt. 10-18 af STADAs stævning, E19-E20, afsnit II af STADAs replik, E34-E39, og afsnit III af STADAs afslut- tende processkrift, E65-E70). Denne argumentation, som STADA bygger hele sin sag på, er helt grund- læggende forkert. STADA's påstand om, at der ikke kan opnås et SPC for LDX, fordi det er et prodrug, er klart forkert og i strid med SPC-lovgivningen, den etablerede praksis og formålet med SPC-ordningen med hensyn til derivatprodukter (som udtrykt af Rådet og Kommissionen). Det er fast og gældende ret, at der kan udstedes SPC for derivater som LDX. Allerede under udarbejdelsen af SPC-forordningen slog Kommissionen og Rådet fast, at det skulle være muligt for salte og estere (der er typer af deri- vater) at være genstand for SPC-beskyttelse, se referat fra Kommissionens møde den 13. februar 1992, M51: "A. Statements by the Counci1 and the Commission on the interpreta- tion of certain provisions of the Regulation 1. Re Article 1(b): "The Council and the Commission consider that the definition of a "product" does not mean that salts or esters are excluded from pro- 49 tection and does not rule out the possibility of obtaining a new cer- tificate for a salt or an ester regarded as a new active ingredient."" (fed tilføjet) Betragtning (14) i SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler, M88, har følgende ordlyd: "(14) udstedelsen af et certifikat for et produkt, der er et aktivt stof, forhindrer ikke, at der kan udstedes andre certifikater for derivater (salte eller estere) heraf, såfremt der særskilt er meddelt patenter på de pågældende derivater;" (vores understregning og fed) Det er velkendt i SPC-retten, at der et direkte samspil mellem SPC-forord- ningen for plantebeskyttelsesmidler og SPC-forordningen for lægemidler, hvilket også bekræftes af præambetragtning (17) til SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler: (17) betragtning 12, 13 og 14 samt artikel 3, stk. 2, artikel 4, artikel 8, stk. 1, litra c), og artikel 17, stk. 2, i denne [plantebeskyttelses]forord- ning finder tilsvarende anvendelse på fortolkningen af navnlig be- tragtning 9 og artikel 3, artikel 4, artikel 8, stk. 1, litra c), og artikel 17 i Rådets forordning (EØF) nr. 1768/92 [dvs. SPC-forordningen for læ- gemidler]" (vores understregning og fed) Det fremgår eksplicit af betragtning (17) til SPC-forordningen for plantebe- skyttelsesmidler, M88, at betragtning (14) finder anvendelse på fortolknin- gen af bl.a. artikel 3 i SPC-forordningen for lægemidler. Lovgiver har således bestemt, at selvom der er udstedt SPC for et aktivstof, så forhindrer det ikke, at der kan udstedes et gyldigt SPC for et derivat af det kendte virksomme stof. Der er således taget stilling til, at selvom en aktiv ingrediens allerede er kendt, og den har fået SPC-certifikat (og dermed også har markedsførings- tilladelse), så kan der stadig opnås endnu et SPC for et derivat heraf (som f.eks. kunne være et salt eller en ester). Det følger endvidere af pkt. 11 i Explanatory Memorandum, M18, at så- danne derivater ikke blot skal medføre "minor changes", dvs. at der må skulle signifikante ændringer til, for at derivater kan få SPC-beskyttelse: "11. The proposal for a Regulation therefore concerns only new medicinal products. It does not involve granting a certificate for all medicinal products that are authorized to be placed on the market. Only one certificate may be granted for any one product, a product being understood to mean an active substance in the strict sense. Mi- nor changes to the medicinal product such as a new dose, the use of a 50 different salt or ester or a different pharmaceutical form will not lead to the issue of a new certificate." (vores understregning og fed) Det kan udledes heraf, at det har været lovgivers intention, at det skal være muligt at få SPC-beskyttelse for et derivat (som f.eks. salte, estere m.v.) også i tilfælde, hvor der allerede er udstedt et SPC for aktivstoffet, som der- ivatet nedbrydes til (dvs. er et derivat af), jf. præambelbetragtning (14). Men dette forudsætter dog, at derivatet ikke kun leder til en "minor change", som det f.eks. vil være tilfældet med nogle salte og estere. I over- ensstemmelse med denne tilgang fastsætter betragtning 14 en betingelse for tildeling af et efterfølgende SPC for et derivat ved at kræve, at et sådant de- rivat er patenterbart og derfor genstand for et patent, der specifikt dækker det. Spørgsmålet, om der er tale om en "minor change" eller ej, må afgøres ud fra, om derivatets effekter og virkninger adskiller sig signifikant fra den ak- tive metabolit. Det ville således ikke give mening at vurdere, om størrelsen af molekylet, den kemiske forbindelsestype, eller lignende måtte anses at være en "minor change", idet dette ikke nødvendigvis vil korrelere med de effekter, som ændringen vil have. Om en ændring en "minor change" eller ikke, må derfor nødvendigvis af- hænge af, om derivatet har en signifikant anden virkning. 5.2 Omfattende støtte for at vurderingen af nyt produkt efter SPC-forord- ningen artikel 1(b) og lægemiddeldirektivets artikel 10(2)b) er den samme Hvis der gælder en yderligere betingelse ved anvendelsen af præambelbe- tragtning (14) for at afgøre, om et derivat er en "ny aktiv ingrediens" og ikke kun en "minor change", er det mest logiske og ligetil at vurdere, om et derivat er blevet betragtet som en "nyt virksomt stof" ("New Active Sub- stanse" eller "NAS") i henhold til den lægemiddelregulatoriske lovgivning. Et derivat med NAS-status er ikke kun en "minor change" da det nødven- digvis har en væsentlig anderledes virkning. Hvis der ansøges om markedsføringstilladelse for et derivat af en kendt ak- tiv forbindelse, skal lægemiddelmyndighederne netop foretage en vurde- ring af, om derivatet anses at have en signifikant anden virkning i henhold til artikel 10.2.b i lægemiddeldirektivet, M106: "[…] De forskellige salte, estere, ætere, isomerer, blandinger af isome - rer, komplekser eller derivater af et virksomt stof betragtes som samme virksomme stof, medmindre de afviger betydeligt i egenska- ber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. Er dette tilfældet, fo- relægger ansøgeren yderligere oplysninger, der godtgør, at de for- skellige salte, estere eller derivater af et godkendt virksomt stof er sikre og/eller virkningsfulde" (vores understregning) 51 Hvis derivatet "afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning", betegnes derivatet som et "nyt virksomt stof" (på engelsk "new active substance" ellers "NAS"), og konsekvensen heraf er, at der skal indleveres et såkaldt fuldt "dossier" for derivatet, dvs. at der skal indgives alle de kliniske data, herunder alle de kliniske forsøg, som skal indgives for andre (helt anderledes) kemiske stoffer. Dette betyder konkret, at den klini- ske testning normalt vil tage væsentlig længere tid og være væsentligt mere omkostningskrævende, end hvis der er tale om et derivat, som ikke anses at være en "nyt virksomt stof". For at ensrette praksis om udstedelse af NAS-status til derivater mv. af tid- ligere godkendte virksomme stoffer i medfør af lægemiddeldirektivet arti- kel 10, stk. 2, litra b, har det europæiske lægemiddelagentur (European Me- dicines Agency, "EMA") udarbejdet sit Reflection paper on considerations gi- ven to designation of a single stereo isomeric form (enantiomer), a complex, a deri- vative, or a different salt or ester as new active substance in relation to the relevant reference active substance, M329, hvoraf det fremgår, at: "1. introduction The scope of this paper is restricted to consideration of differences be- tween a single enantiomer, a complex, a derivative or a different salt or ester and the corresponding reference active substance. The ques- tions being addressed are "when should such an active substance be regarded as a new active substance (NAS) in relation to the relevant reference active substance and what level of evidence would be re- quired to confirm the designation as a new active substance"? [...] The current legislation, Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC, as amended, states that the different salts, esters, ethers, isomers, mix- ture of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance unless they differ sig- nificantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases additional information providing proof of the safety and/or effi- cacy of the various salts, esters or derivatives of an authorised active substance must be supplied by the applicant. [...] 2. Discussion This paper aims at providing a harmonised approach to evaluate whether development of enantiomers, complexes, derivatives or dif- ferent salts or esters of an existing active substance should be consid- ered as a NAS or not for the following reasons: 52 - To provide a consistent interpretation across Europe, so that mutual recognition, decentralised and centralised procedures can operate ef- fectively; - To enable industry to have a clear understanding of what will, and what will not constitute a new active substance, such that this can be taken into account when deciding on development programmes and the supporting data package . [...] 2.4 Significance of filing route or legal basis of marketing authori- sation application It is the properties of the product, not the filing route or legal basis of the marketing authorisation application that determine whether an active substance is deemed to be a NAS or not compared to a refer- ence active substance. Filing under Article 8(3) of Directive 2001/83/EC, does not automatically confer a NAS status, nor does fil- ing through the centralised route. Agreement on designation as a NAS can only be made after a detailed assessment of the application. 3 Conclusion This reflection paper presents criteria in deciding on whether the de- velopment of an enantiomer, complex, derivative or different salt or ester should be considered as a NAS or not from a scientific view- point, with the intention of achieving a harmonised approach across the centralised and national/MR/DCP procedures. It is also consid- ered that such determinations/opinions should be made at the time of first authorisation, agreed at a European level, and published in the relevant Public Assessment Report." [Understreget her, M329- M331] Igen er det meget tydeligt og fremgår eksplicit, at EMA, som er et agentur under EU, fastslår, at bl.a. derivater kan anses at være selvstændige nye "active substances", forudsat at de opfylder betingelserne i lægemiddeldi- rektivets art. 10, stk. 2, litra b, om at deres egenskaber adskiller sig væsent- lig fra den tidligere kendte aktive ingrediens'. EMA udtrykker eksplicit, at de med reglerne ønsker at opnå en harmonise- ret tilgang til dette spørgsmål netop for at sikre en ensartet fortolkning af reglerne, og for at den centrale og decentrale procedure kan fungere effek- tivt (se pkt. 2, M329). Vejledningen har også til formål at give industrien en klar forståelse af, hvad der skal til, for at der er tale om en "new active sub- stance" ("nyt virksomt stof") i henhold til lægemiddeldirektivet, så læge- middelvirksomhederne kan tage dette i betragtning ved fastlæggelsen af udviklingsprogrammer og den understøttende datapakke. 53 Med andre ord er det hensigten med EMAs Reflection Paper M327 at ens- rette praksis om at tilkende NASstatus til derivater, herunder prodrugs, så lægemiddelvirksomhederne kan gennemføre de præ-kliniske- og kliniske forsøg og samle den datapakke, der må forventes at være nødvendig for at få markedsføringstilladelse til derivatet. Da det er det overordnede mål med SPC-reglerne at kompensere lægemiddeludviklerne for den "ekstra" tid, som det tager, fra et produkt opfindes, og der indgives patentansøg- ning på det, og indtil markedsføringstilladelse opnås, giver det meget god mening, hvis betingelsen for, at der ikke er tale om en "minor change", og der dermed kan opnås SPC-beskyttelse, er den samme betingelse, som gæl- der for, om der skal indgives "fuldt dossier" efter lægemiddelreglerne, dvs. artikel 10, stk. 2, b, i lægemiddeldirektivet. Man sikrer derved også, at incitamentet til at udvikle medicin - som SPC- reglerne skal give - kun omfatter derivater, som kan give patienterne en fordel, og hvor ansøgeren samtidig er forpligtet til indgive alle de kliniske data, herunder alle de kliniske forsøg, som skal indgives for andre nye ke- miske stoffer. Samtidig giver det mening at anvende denne betingelse/"threshold" i arti- kel 10, stk. 2, b, i lægemiddeldirektivet, idet dette er en vurdering af deriva- tets effekter, som lægemiddelmyndighederne faktisk er forpligtet til at fore- tage i forbindelse med behandlingen af markedsføringstilladelsen, og som vil fremgå af dokumenterne fra myndighedernes behandling af sagen. Som det fremgår af citatet fra EMA's Reflection Paper, pkt. 3, citeret ovenfor, at "opinions should be made at the time of first authorisation, agreed at a European level, and published in the relevant Public Assessment Report". Det er således ty- deligt, at der ønskes sikret en ensartet og fælleseuropæisk praksis på områ- det, og at resultatet af de relevante lægemiddelmyndighedernes vurdering af spørgsmålet skal fremgå af "Public Assessment Report" ("PAR"). Ved at anvende lægemiddelmyndighedernes vurderingen af NAS-status efter artikel 10, stk. 2, litra b, i lægemiddeldirektivet, som skal fremgå af Public Assessment Report, sikres det netop, at patentmyndighederne kan afgøre, om der skal udstedes SPC på baggrund af ansøgningsdokumen- terne, som bl.a. omfatter markedsføringstilladelsesdokumenterne, herun- der Public Assessment Report (jf. også konkret ansøgningen om SPC for Elvanse® i bilag 3). Patentmyndighederne vil derved kunne afgøre, om be- tingelsen er opfyldt på baggrund af lægemiddelmyndighedernes vurdering efter artikel 10, stk. 2, b. Omvendt modtager patentmyndigheden ikke de underliggende kliniske data, som ligger til grund for markedsføringstilladelsen, så patentmyndig- heden vil ikke have mulighed for selvstændigt at vurdere, om effekterne af derivatet adskiller sig signifikant fra den aktive metabolit. 54 Endvidere har patentmyndighederne ganske enkelt ikke de lægefaglige kvalifikationer, der skal til for at vurdere, om en række kliniske data er ud- tryk for en "minor change", eller om derivatet afviger betydeligt i egenska- ber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. Endelig vil anvendelsen af lægemiddelmyndighedernes vurdering efter ar- tikel 10, stk. 2, litra b, i lægemiddeldirektivet føre til et enkelt og transpa- rent system baseret på objektive data, der er lette at verificere for patent- myndigheden, som det fremgår af Explanatory Memorandum, M11, er hen- sigten, jf. afsnit 5.5 nedenfor. Et sådant system opnås ikke, hvis hver enkelt patentmyndighed skulle foretage en skønsmæssig vurdering af, om den fandt, at der var tale om en "minor change" eller ej. Ud over at det ville føre til en uensartet praksis, ville denne praksis heller ikke længere flugte med, når lægemiddelmyndighederne finder, at der er tale om signifikant andre effekter, og derfor kræver fuld datapakke/dossier og dermed forlænger tid og ressourcer, der skal investeres i at opnå mar- kedsføringstilladelse. Der er endvidere ikke nogen vejledning i forarbejderne, i SPC-reglerne eller i retspraksis, som fastsætter, hvad betingelserne for, at et derivat skulle kunne opnå selvstændig SPC, skulle være, hvis man ikke anvender samme betingelser, som lægemiddelmyndighederne anvender efter artikel 10, stk. 2, litra b, til at afgøre, om der er tale om en "new active substance", som kræ- ver fuldt dossier. Det er bemærkelsesværdigt, at STADA ikke har foreslået, hvad en eventuel anden test skulle være. STADA har heller ikke forholdt sig til, hvordan pa- tentmyndighederne skulle kunne vurdere, om sådanne alternative betingelser var opfyldt, når lægemiddelmyndighederne ikke ville have for- holdt sig til det i markedsføringstilladelsesdokumenterne. I denne sag er LDX netop et derivat, som lægemiddelmyndighederne har fundet, adskiller sig signifikant fra DEX i forhold til effektivitet og/eller sik- kerhed. Denne sag angår netop ikke mindre ændringer i forhold til DEX. Det er givet forkert, når STADA hævder, at der ikke kan opnås SPC for et derivat, når det aktive stof, som stoffet er et derivat af, allerede har mar- kedsføringstilladelse og SPC, idet det fremgår eksplicit af den citerede præambelbetragtning (14), at dette er muligt. Dette er også bekræftet af f.eks. den tyske Bundespatentgericht i paliperi- donpalmitat-sagen i 2017 (sag 14 W (pat) 25/16), bilag Va, side 6, første af- snit, M990, samt de parallelle spanske, M941, græske, M995, og britiske M1011) sager om paliperidonpalmitat, den engelske Court of Appeal afgø- relse [2009] EWCA Civ 646, para 50, M884, retten i Haags afgørelse i sag 43771 (bilag Xa, M909) og den svenske patentappeldomstols afgørelse om lægemidlet ceftiofur af den 28. februar 2011 (PBR 07/278), M921. Det 55 beskrives også i, Uexküll og Ridderbusch, m.fl., European SPCs Unrav- elled, A Practitioner's Guide to Supplementary Protection Certificates in Europe, s. 111-112, artiklen von Morze, SPCs and the "Salt" Problem No.2, 2010, Intellectual Property Quarterly, Issue 4, p. 373-379, M1119-1125, samt i Romandini, Roberto, m.fl., Study on the Legal Aspects of Supplementary Protection Certificates in the EU, Max Planck Instituttet, 2018, s. 148. Det forklares også af Lindgreen, Schovsbo, m.fl. i Patentloven og brugsmodel- loven med kommentarer, 1. udgave, 2024, s. 639, M1244. Generaladvokat Henrik Saugsmandgaard Øe beskriver i sit forslag til af- gørelse i sag C-443/17 (Abraxis), M685, fodnote 76, at der er to mulige til- gange, når det skal vurderes, om der kan udstedes SPC for derivater, M700: "76. Domstolen har endnu ikke taget stilling til spørgsmålet om, un- der hvilke betingelser selve derivatet af en aktiv ingrediens skal anses for en selvstændig aktiv ingrediens. Dels er det muligt at argumen- tere for, at et derivat, der i sig selv er beskyttet ved et patent, nødven- digvis må anses for en ny aktiv ingrediens. Dels er det blevet hævdet, at et derivat udgør en ny aktiv ingrediens i den forstand, hvori dette udtryk er anvendt i EU-lovgivningen om SBC under de samme betin- gelser som dem, der er omhandlet i EU-lovgivningen om markedsfø- ring af lægemidler. Jf. H. von Morze, »SPCs and the »Salt« Problem No. 2«, Intellectual Property Quarterly, nr. 4, 2010, s. 375 og 376. Jf. li- geledes i denne retning Bundespatentgericht (forbundsdomstol i pa- tentretlige sager, Tyskland), dom af 5.9.2017, 14 W (pat) 25/16, præ- mis 5. Artikel 10, stk. 2, litra b), i direktiv 2001/83 bestemmer, at de forskellige salte, estere og andre derivater af en aktiv ingrediens be- tragtes som samme virksomme stof, medmindre de afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed eller virkning. Jf. ligeledes Commission, »The rules governing medicinal products in the Euro- pean Union«, Notice to Applicants, Volume 2A, Procedures for mar- keting authorization, Kapitel 1, juni 2018 (herefter »vejledningen for ansøgere om markedsføringstilladelse«), s. 32." Ifølge Generaldvokaten er der dermed to mulige tilgange, når det skal vur- deres, om der kan udstedes SPC for derivater. Generaladvokaten foreslår, at der 1) kan udstedes SPC for et derivat, når det specifikt er omfattet af et patent; 2) kan udstedes SPC for et derivat, når derivatet skal anses som en ny aktiv ingrediens (virksomt stof) i medfør af EU-retlige lægemiddel- regler, dvs. opfylder betingelsen i lægemiddeldirektivets artikel 10(2)(b), om at det "afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning". Denne fortolkning er også støttet af Rt. Hon. Professor Sir Robin Jacob, som er Sir Hugh Laddie Chair i immaterialret ved University College London og har afgivet et juridisk responsum til brug for indeværende sag, se afsnit 64-70 af hans juridiske erklæring, M1284-M1287. 56 Som det fremgår af Generaladvokatens forslag, har den tyske Bundespa- tentgericht også fundet, at det afgørende for, om et derivat skal anses at udgøre et selvstændigt produkt i henhold til SPC-forordningen, må afgøres efter samme betingelse, som efter lægemiddelreglerne er afgørende for, om et derivat anses at være en "new active substance", jf. Paliperidonpalmitat- dommen (bilag Va, punkt 5, M990): "5. Whether product identity has to be assumed for an active ingredi- ent and its derivatives or whether they have to be considered as dif- ferent products is governed by the criteria developed in connection with Art. 1 (b) AMVO [red.: SPC-forordningen]. This presumes that the compounds which are to be compared with each other exert dif- ferent pharmaceutical effects. According to the decision "Forsgren", a pharmaceutical effect presupposes that a compound produces a phar- macological, immunological or metabolic action of its own (see EuGH, GRUR Int. 2015, 272, margin no. 25). It has therefore to be de- cided in the present case whether the ester (paliperidone palmitate) is to be considered as a product which differs from the free alcohol (paliperidone) in terms of its pharmacological and/or metabolic ac- tion. Although the term "product" as used in the SPC law has to be deter- mined independently (German Supreme Court (BGH), GRUR 2002, 415, section lll.4.b "Sumatriptan"), evaluations from the pharmaceuti- cal legislation which are in alignment with the SPC law can be con- sidered for the interpretation of Art. 1 (b) AMVO (see EuGH, PharmR 2014, 98, margin no. 36-38 "GlaxoSmithKline"). The question dis- cussed in the SPC law whether or when the different product forms of an active ingredient are considered to be one and the same active ingredient was decided by the legislator of the European Union in the regulatory law pertaining to drug approval in Art. 10 (2) b) 2nd sen- tence of Directive 2001/83 stating that an active ingredient and its de- rivatives are to be considered as the same active ingredient "unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or ef- ficacy" (see also Kortland in Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelge- setz, 2nd Ed. 2016, § 24 (b), margin no. 70). Accordingly, when an- swering the question whether two active ingredients must be re- garded as different products in the sense of Art. 1 (b) AMVO from the perspective of the SPC law, one must determine whether the material characteristics of those active ingredients differ from each other such that a different pharmacological, immunological or metabolic action can be observed. [understregning tilføjet] Max Planck Instituttet i Tyskland gennemførte i 2018 et "Study on the Le- gal Aspsects of Supplementary Protection Certificates in the EU". For- skerne ved Max Planck Instituttet kom i deres studie frem til samme resul- tat som Generaladvokat Øe og det tyske Bundespatentgericht, M1174: 57 "The SPC legislation was conceived to foster research on new active ingredients. The number of certificates shall have matched the num- ber of the authorised new active substances (at that time, an average of 50 each year). As such, the SPC was to be issued on the basis of an MA granted after extensive clinical trials directed to assess the safety and the efficacy of the product. This result was ensured by Art. 3(d) Reg. 469/2009, according to which the MA supplied in support of the certificate shall be the first granted in the Member State concerned (and therefore, a stand-alone MA). If one considers this approach still valid, then it would be consistent with it to admit an SPC for the derivatives of an active substance that was already authorised in the past for medicinal use and even subject of a previous certificate only when such derivative represents a new active substance under regulatory law, and the corresponding autho- risation supplied in support of the application for a certificate was based on complete clinical tests. There are different technical ways for implementing such policy choice, as requesting at least an MA granted under Art. 8(3) Dir. 2001/83 or that the derivative has re- ceived the status of new active substance according to the criteria laid down in regulatory law, or requesting the NPOs to make its own as- sessment on the basis of similar or identical criteria. If one considers by contrast that the mere existence of a patent specifi- cally claiming the derivative and the grant of an MA for its exploita- tion shall be the necessary and sufficient requirement for granting the certificate on the derivative, then neither the status of new active sub- stance nor the requirement of a stand-alone MA shall be required for considering the derivative eligible for a certificate. Which of the two approaches deserves support is a policy question. The first approach is more consistent with the original purposes of the SPC legislation." (vores understregning) Den samme opfattelse fremgår af tidsskriftsartiklen af von Morze, SPCs and the "Salt" Problem No.2, 2010, Intellectual Property Quarterly, Issue 4, p. 373-379, M1119-1125. Både von Morze og Sir Robin Jacob giver - ligesom Bundespatentgericht - udtryk for, at den anden løsning (hvor betingelsen i SPC-forordningen svarer til betingelsen i lægemiddeldirektivets artikel 10(2)(b)) er den mest korrekte. I tråd med dette og særligt relevant for nærværende sag anfører Uexkull og Ridderbusch, m.fl. i European SPCs Unravelled: A Practitioners Guide to Supplementary Protection Certificates, 2. udgave, 2021, s. 91, at: "It is nevertheless conceivable that an SPC may be granted for a new salt or other derivative of a previously approved product. 58 Thus, the European Commission's Notice to Applicants supplements the list of products falling under the concept of the 'global marketing authorization' and develops the concept of a 'new active substance' (NAS) for regulatory purposes. Accordingly, a product will be con- sidered to be a NAS, even if it is 'an isomer, mixture of isomers, a complex or derivative or salt of a chemical substance previously au- thorized in a medicinal product for human use in the European Union' as long as it differs 'significantly in properties with regard to safety and/or efficacy from that chemical substance previously autho- rized'. It is thus conceivable that a marketing authorization for a new salt, ester or other derivative of a previously approved active ingredient may form the basis of an SPC application, whereby, however, the new derivative must exhibit significantly different pharmacological properties from a regulatory perspective in terms of its therapeutic profile. Such a possibility would also be supported by recital 14 of the SPC Regulation for Plant Protection Products, which is likewise applicable to the SPC Regulation for Medicinal Products and provides that the issue of an SPC for an active substance does not prejudice the issue of other SPCs for derivatives (salts and esters) of that active substance, provided that the derivatives are the subject of patents specifically covering them." (vores understregning) LDX opfylder begge de nævnte betingelser. LDX opfylder derfor kravene til, at få selvstændigt SPC for et derivat. Uanset hvilken af de to betingelser, der lægges til grund, vil konklusionen i denne sag være, at LDX er den ak- tive ingrediens, der udgør produktet, jf. SPC-forordningens artikel 1(b), som er omfattet af Stridscertifikatet. Der henvises til afsnit 5.3 og 5.4. Der er således meget omfattende støtte for, at der kan udstedes SPC for et derivat, hvis derivatet anses som en ny aktiv ingrediens (virksomt stof) i medfør af EU-retlige lægemiddelregler, dvs. opfylder betingelsen i læge- middeldirektivets artikel 10(2)(b) om, at det "afviger betydeligt i egenska- ber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning". Det bemærkes, at ingen af de domme fra EU-Domstolen, som STADA på- beråber sig, er i strid med dette, idet ingen af de af STADA påberåbte domme vedrører et prodrug derivat, hvor hele derivatet er særskilt paten- teret, og som er fundet at være en NAS. 5.3 LDX er dækket af et særskilt grundpatent Krav 1-3 af Grundpatentet går på LDX, herunder i forskellige saltforme, jf. bilag A, E264, og bilag 1 E166. Det er således klart, at det opfindelsen i Grundpatentet er LDX (og ikke DEX). Det første af de to mulige betingel- 59 ser, der kan stilles til et derivat for at være berettiget til SPC, jf. Generalad- vokatens indstilling i sag C-443/17 (Abraxis), er således opfyldt, hvorfor produktet i medfør af SPC-forordningens artikel 1(b) af den grund er LDX. 5.4 LDX er aktivstoffet i Elvanse® 5.4.1 Den lægemiddelregulatoriske klassificering af et stof er afgørende un- der SPC-forordningen Begrebet "aktiv ingrediens" i SPC-forordningens artikel 1(b) er ikke nær- mere defineret i SPC-forordningen. I henhold til praksis fra EU-Domstolen skal begrebet "aktiv ingrediens" tol- kes i overensstemmelse med definitionen af "virksomt stof" i lægemiddeldi- rektivets artikel 1(3a). Det følger blandt andet af EU-Domstolens afgørelse i C-631/13 (Forsgren), M641, som henviser til sag C- 431/04 (MIT), M551-552, hvorefter det er klart, at EU-Domstolen i præmis 23 til 25 anser det som fastlagt, at "aktiv ingrediens" i henhold til SPC-forordningen skal forstås på samme måde som definitionen af "virksomt stof" i lægemiddeldirektivets artikel 1(3a) M93: "23. Begrebet »produkt« defineres i artikel 1, litra b), i forordning nr. 469/2009 som »en aktiv ingrediens eller en sammensætning af aktive ingre- dienser i et lægemiddel«. Begrebet »aktiv ingrediens« er imidlertid ikke de- fineret i forordningen. Begrebet er ligeledes indeholdt i artikel 1, litra b), i Rådets forordning (EØF) nr. 1768/92 af 18. juni 1992 om indførelse af et supplerende beskyttelsescertifikat for lægemidler (EFT L 182, s. 1), som blev ophævet ved forordning nr. 469/2009, og Domstolen er allerede blevet forelagt et spørgsmål vedrørende sidstnævnte bestemmelse. Domstolen fastslog ved denne lejlighed, at udtrykket »aktiv ingrediens« ikke efter sin sædvanlige farmakologiske betydning omfatter de bestanddele, der indgår i sammensætningen af et lægemiddel, men som ikke har en selvstændig indvirkning på organismen hos mennesker eller dyr (jf. dom Massachusetts Institute of Technology, EU:C:2006:291, præmis 18). 24. Det bemærkes, at denne fortolkning senere i det væsentlige er blevet gentaget af EU-lovgiver. Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2011/62/EU af 8. juni 2011 (EUT L 174, s. 74) har ændret artikel 1 i direktiv 2001/83 således, at begrebet »virksomt stof« – som skal forstås som »aktiv ingrediens« (dom Massachusetts Institute of Technology, EU:C:2006:291, præmis 21) – heri defineres som »ethvert stof eller enhver blanding af stof- fer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabo- lisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologi- ske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose«” 60 Der henvises også til præmis 21 i sag 431/04 (MIT): "Det fremgår nemlig af begrundelsen, at produktets dispenserings- form, hvortil et bærestof kan bidrage — således som anført af genera - ladvokaten i punkt 11 i forslaget til afgørelse og af den franske rege- ring under retsmødet — ikke er omfattet af definitionen af begrebet »produkt«, idet dette begreb skal forstås i snæver betydning som »ak- tivt stof« eller som »aktiv ingrediens«." (vores understregning) Der henvises tilsvarende til præmis 38 i sag C-210/13 (GlaxoSmithKline), M627, hvor EU-Domstolen henviser til, at aktiv ingrediens skal forstås på samme måde som virksomt stof: "I forbindelse med direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2003/63, er begreberne »aktivt stof« og adjuvans klart forskellige, og det bør være på samme måde i forbindelse med forordning nr. 469/2009 for så vidt angår begrebet »aktiv ingrediens«, der således ikke kan om- fatte en adjuvans som sådan." (vores understegning) EU-Domstolen har således udtrykkeligt slået fast, at begrebet "aktiv ingre- diens" i artikel 1(b) i SPC-forordningen, M282, skal fortolkes i overensstem- melse med definitionen af "virksomt stof" i artikel 1(3a) i lægemiddeldirek- tivet, M93, dvs. som et stof, der kan udøve en farmakologisk, immunolo- gisk eller metabolisk effekt. Denne tilgang er også støttet i det Explanatory Memorandum, der blev udar- bejdet af Kommissionen i forbindelse med forslaget om indførelse af SPC- forordningen for lægemidler, hvori Kommissionen udtrykkeligt understre- gede, at begrebet "produkt" skal fortolkes i lyset af tilsvarende lovgivning vedrørende regulatoriske forhold, og i punkt 28 henvises der særligt til det tidligere lægemiddeldirektiv 65/65/EEC, M26, der nu er kodificeret som di- rektiv 2001/83/EF (lægemiddeldirektivet), M26: "For the purposes of the certificate, which lies at the interface of the two systems, the terms "product" has been chosen as a common de- nominator. The exact meaning given to it is defined in Article 1, which is based on the definition of a medicinal product laid down Di- rective 65/65/EEC. However, the qualifier "active" is added to the term "substance" in order to include the concept of an "active ingredi- ent" or "active substance" used in patent law." SPC-forordningen henviser da også selv flere steder til lægemiddeldirekti- vet. Sammenhængen mellem "aktiv ingrediens" i SPC-forordningen og "virksomt stof" (eller "aktivt stof") i den regulatoriske lovgivning for læge- midler bekræftes i artikel 8(1)(b) og 9(2)(d) i SPC-forordningen, M286- M288, hvoraf det fremgår, at markedsføringstilladelsen er det doku- ment,"[…] hvori produktet identificeres […]", og som angiver "nummeret på 61 […] samt det i tilladelsen identificerede produkt". SPC-forordningen henvi - ser således netop til vurderingen af den aktive ingrediens i henhold til den regulatoriske lovgivning, herunder særligt lægemiddeldirektivet. Den re- gulatoriske klassificering af LDX er således af afgørende betydning for, om LDX er et "produkt" efter SPC-forordningens artikel 1(b). Det fremgår også tydeligt af Explanatory Memorandum, M19, at formålet bag SPC-forordningen er: “for a simple, transparent system which can easily be applied by the parties concerned” og, at “Examination of the conditions to be fulfilled for the certificate to be granted involves the use of objective data that are easy to verify” (afsnit 16, tredje afsnit, M20) baseret på de dokumenter, der kræves for at indgive en ansøgning om SPC. SPC-systemet kræver derfor, at den vurdering, der foretages, skal være en- kel, objektiv og let at efterprøve for alle nationale patentmyndigheder. Disse hensyn understreges også i præmisserne 55 til 56 af generaladvoka- tens forslag til afgørelse i C-673/18 (Santen), M751. Generaladvokaten be- mærkede her, at komplicerede og subjektive vurderinger foretaget af natio- nale patentmyndigheder skal undgås, herunder også for at fremme retssik- kerheden og ensartetheden i medlemsstaternes lovgivning. SPC-forordningens præambelbetragtninger bekræfter, at hensynet bag SPC-systemet er at harmonisere medlemsstaternes lovgivning for at "undgå en uensartet udvikling af de nationale lovgivninger" (præambelbetragtning 7) og for at sikre, at SPC udstedes "på samme vilkår i alle medlemsstater" (præambelbetragtning 8). Forskerne ved Max Planck Instituttet foreslog her, at "aktiv ingrediens" i SPC-forordningen skal forstås i overensstemmelse med definitionen af "virksomt stof" i lægemiddeldirektivet: "If the purpose of the SPC Regulation is deemed to be to offer com- pensation for a delay that is caused by the prerequisite of the authori- sation for placing on the market a new active ingredient, the SPC should be granted only for active substances within the meaning of Dir. 2001/82 and Dir. 2001/83. The assessment of whether or not a substance is an active ingredient for the purposes of the SPC granting proceedings must be based on the result of the MA granting proceedings and not on the result of a technical discussion conducted before the NPOs. 62 A provision that is able to translate this opinion into a binding rule must equate the active ingredient under Art. 1(b) Reg. 469/2009 with the active substance identified in the MA submitted in support of the application for a certificate. This definition would imply that in a situation where the SPC is re- quested for a substance as such that was identified as a carrier of an active ingredient or as an adjuvant in the MA, the grant of an SPC would not be possible. This result is independent of whether or not the applicant can provide evidence that the substance has a pharma- cological effect and that this effect falls under the indication of the MA." (vores understregning) Forskerne ved Max Planck instituttet gav tre begrundelser for dette forslag: "First, the reason for granting the SPC is that the product has under- gone a regulatory approval procedure. […] Second, one purpose of the SPC is to establish a simple system for granting SPCs where the decision to grant or to refuse the certificate is based on two main documents: the MA and the basic patent. […] Thirdly, the purpose of establishing a system that is transparent and where any competitor can predict whether or not an SPC will be granted or, if granted, it is valid, on the basis of the documents sub- mitted under Art. 8 Reg. 469/2009 would be jeopardised if one ac- cepted that the NPOs have the task to assess on the basis of evidence submitted by the applicant whether a substance that is not the active substance of the medicinal product according to the MA supplied in support of the application for a certificate, is an active ingredient within the meaning of SPC law. As pointed out by an NPO in an- swering the MPI Questionnaire for the NPOs and as also stated by one speaker at the MPI Workshop with the NPOs, a special agency competent for this assessment has already decided on this issue by granting the MA. There is no reason for reopening this technical dis- cussion before the NPOs. Sir Robin Jacob forklarer tilsvarende sammenhængen mellem SPC-systemet og det lægemiddelregulatoriske system i pkt. 39-71, se bilag P, M1276- M1288. Begrebet må således fortolkes med udgangspunkt i lægemiddeldirektivet. 63 Artikel 1 i Lægemiddeldirektivet, M93, har følgende ordlyd: "Artikel 1 I dette direktiv forstås ved: 2) Lægemiddel: a) Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der præsen- teres som et egnet middel til behandling eller forebyggelse af sygdomme hos mennesker eller b) Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der kan an- vendes i eller gives til mennesker med henblik på enten at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner ved at udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virk- ning, eller at stille en medicinsk diagnose. […] 3a) Virksomt stof ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produk- tionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende læge- middel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller me- tabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller på- virke fysiologiske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose. 3b) Hjælpestof enhver bestanddel af et lægemiddel bortset fra det virksomme stof og emballeringsmaterialerne." (vores understregning) Lægemiddeldirektivet skelner således mellem "virksomme stoffer" og "hjælpestoffer" (på engelsk: excipients). Den lægemiddelregulatoriske forståelse af "stof" og "virksomt stof" er nær- mere beskrevet i pkt. 17-28 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1328-M1331. Dr. Lincoln Tsang er advokat og ekspert i lægemiddelregu- latorisk jura hos advokatfirmaet Ropes & Gray. Dr. Lincoln Tsang har ud- over sit advokatarbejde blandt andet også virket som rådgiver for det Euro- pæiske Råd, Kommissionen, EMA og WHO. Tsang forklarer i sin juridiske erklæring, at: 64 "23. The Court of Justice has considered a medicinal product by func- tion according to Article 1(2)(b) of the Directive must be interpreted as meaning that having regard to its composition, including its con- tent in active substances, and if used as intended, it is capable of ap- preciably restoring, correcting, or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological, or metabolic action'. 24. However, this does not necessarily mean that the active substance is the structural entity that interacts with the site of action in the hu- man body to bring about the therapeutic effect. Rather, it is the active or therapeutic moiety which interacts with the site of action to bring about such a therapeutic effect. An active or therapeutic moiety can be a metabolite of the active substance. An active moiety is synony- mous with a therapeutic moiety and these terms are used inter- changeably to describe as the moiety of the active substance found at the site of the biological activity'. 25. A prodrug — which is a chemical derivative that is inactive and must be `activated' by enzymatic and/or chemical transformation in vivo to release the active moiety — can nonetheless be considered an active substance according to EU pharmaceutical law. It is the pro- drug itself that is the active substance that is contained within the medicinal product, as reflected in the SmPC and package leaflet." (M1330) Derfor bekræftede Lincoln Tsang, at et prodrug kan blive betraget som et virksomt stof selvom det kræver enzymatisk transformation in vivo for at frigøre dets metabolit. Derudover siger EU-Kommissionens "A Guideline on Summary of Pro- duct Characteristics (SmPC)", September 2009, eksplicit, at prodrugs kan udgøre "active substances", M301: "Esters and pro-drugs If the active substance is an ester or pro-drug, the quantitative com- position should be stated in terms of the quantity of the ester or pro- drug. When the active moiety is an active substance of an already ap- proved medicinal product, the quantitative composition should also be stated in terms of the quantity of this active moiety (e.g. 75 mg of fosphenytoin is equivalent to 50 mg of phenytoin)." [understreget her] Det er derfor givet, at EU-Kommissionen (ligesom lægemiddelmyndighe- derne) fortolker lægemiddelreglerne sådan, at estere og andre prodrugs kan udgøre "active substances". Det fremgår endvidere eksplicit heraf, at EU-Kommissionen skelner mellem prodruget og "the active moiety", jf. også Tsangs erklæring, punkt 26, M1330. 65 5.4.2 LDX er angivet som det virksomme stof i Elvanse® i de lægemiddelre- gulatoriske dokumenter Ved beslutningen om, hvorvidt der skulle meddeles en markedsføringstil- ladelse for lægemidlet Elvanse® i henhold til Lægemiddeldirektivet, har de kompetente myndigheder gentagne gange klassificeret LDX som det virk- somme stof i Elvanse® i overensstemmelse med definitionen i artikel 1(3a). Det er klart ud fra følgende: 1. Brevet om tildeling af markedsføringstilladelse af den 14. februar 2013, bilag 4, E399, hvoraf det fremgår, at lægemidlet Elvanse® indeholder 30 mg, 50 mg eller 70 mg "lisdexamfetamine som lisdexamfetamindimesilat", hvilket bekræfter, at LDX er det virksomme stof 2. Det danske produktresume for Elvanse®, bilag T, E401, hvoraf det fremgår: "2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 30 mg Hver kapsel indeholder 30 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 8,9 mg dexamfetamin. 50 mg Hver kapsel indeholder 50 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 14,8 mg dexamfetamin. 70 mg Hver kapsel indeholder 70 mg lisdexamfetamindimesylat, svarende til 20,8 mg dexamfetamin." Lincoln Tsang forklarer i sin juridiske erklæring (punkt 26, s. 10, M1330), at produktresuméet for Elvanse® henviser til LDX og ækvimolære mængder DEX i afsnit 2 "Kvalitativ og kvantitativ sammensætning" eftersom denne tilgang følger af EMA's guideliens for produktresumé, jf. citatet om "Esters and pro-drugs" citeret lige ovenfor M301: 3. Det fremgår på s. 2 af den Public Assesment Report som MHRA udar- bejde (bilag 3, E452), at: “Elvanse contains the active substance lisdexamfetamine dimesylate which helps with your brain activity. It helps improve your attention, helps you concentrate and makes you less impulsive. Elvanse is a 66 long acting medicine which works gradually over time. In clinical studies conducted in children and adults, the effects of Elvanse were ongoing at 13 hours after dosing in children and at 14 hours in adults when the product was taken once daily in the morning.” Public Assesment Report, bilag 3 E452, klassificerer eksempelvis også LDX som det virksomme stof i tabeller på s. 5 og s. 26 (s. 29 og 51 af bilag 3, E456 og E477).Dette er desuagtet den omstændighed, at LDX i Public Assesment Report anerkendes som et prodrug (se s. 37 af Public Assesment Report [s. 62 af bilag 3, E488). 4. Det fremgår af indlægssedlen for Elvanse® (bilag F, E569), at "lisdexam- fetamindimesilat" er det aktive stof i Elvanse®, se afsnit 1 "Virkning og anvendelse": "Virkning Elvanse indeholder det aktive stof lisdexamfetamindimesilat, som hjæl- per på din hjerneaktivitet. Den kan forbedre din opmærksomhed, hjælpe på din koncentration og gøre dig mindre impulsiv. Elvanse er langtidsvirkende medicin, som virker gradvist over en 13-timers peri- ode." 5.4.2.2 STADAs anbringender om, at lægemiddelretten ikke er relevant for SPC-forordningen STADA har i afsnit II, E62, af sit afsluttende processkrift gjort gældende, at de to begreber "virksomt stof" og "aktiv ingrediens" ikke skal forstås ens. STADA har ikke nogen støtte for det argument og postulerer kun, at vurde- ringen af "aktiv ingrediens" i henhold til SPC-forordningen ikke påvirkes af lægemiddelretten. STADAs anbringende om SPC-forordningens forhold til den regulatoriske lægemiddelret kan allerede af den grund ikke tillægges vægt. I et forsøg på at støtte sit anbringende om, at "aktiv ingrediens" og "virk- somt stof" ikke skal forstås på samme måde, har STADA henvist til et citat fra EU-Kommissionens Explanatory Memorandum. STADA har citeret pkt. 28 af Explanatory Memorandum, der lyder: "For the purposes of the certificate, which lies at the interface of the two systems, the terms "product" has been chosen as a common de- nominator. The exact meaning given to it is defined in Article 1, which is based on the definition of a medicinal product laid down [in] Directive 65/65/EEC. However, the qualifier "active" is added to the term "substance" in order to include the concept of an "active in- gredient or ”active substance" used in patent law. 67 Consequently, the term "product" is not understood to mean a propri- etary medicinal product or a medicinal product in the wider sense, but in the narrower sense of product used in patent law which, when applied to the chemical and pharmaceutical field, means the active in- gredient." (vores understregning). STADA har på den baggrund i pkt. 9 af sit afsluttende processkrift, E64, an- ført, at der ikke kan herske tvivl om, at "produkt" og "aktiv ingrediens" skal forstås selvstændigt i henhold til SPC-forordningen. Det bestrider Takeda. Det fremgår af citatet ovenfor, at definitionen af " product" i SPC-forordnin- gen er baseret på definitionen heraf i direktiv 65/65/EØF, M7, som er for- gængeren til det nuværende lægemiddeldirektiv, det gjaldt, da Kommissio- nen offentliggjorde Explanatory Memorandum. Forklaringen bag, at Kommissionen fandt det nødvendigt at beskrive, at lægemiddelbegrebet fra det dagældende lægemiddeldirektiv skulle kvalifi- ceres ved tilføjelsen af "aktiv", er, at direktiv 65/65/EØF, M7, ikke indeholdt en definition af "aktiv ingrediens" eller "virksomt stof". Direktivet indeholdt kun en definition af "lægemiddel" som værende "ethvert stof eller enhver sam- mensaetning af stoffer, der betegnes som middel til helbredelse eller forebyggelse af sygdomme hos mennesker eller dyr". Med det nye lægemiddeldirektiv (direktiv 2001/83/EC) er der imidlertid nu indført en definition af virksomt stof i artikel 3a (der i den engelske udgave hedder "active substanse", som Kommissionen anvendte synonymt med "active ingredient"), M93. Den kvalificerende omstændighed om, at stoffet skal være aktivt eller virksomt, fremgår således nu af lægemiddeldirektivet for at adskille dem fra hjælpestoffer/excipienser. Det er derfor ikke korrekt, når STADA påstår, at den lægemiddelregulato- riske forståelse af "virksomt stof" ikke er relevant for SPC-forordningen. Det er tværtimod sådan, at aktivt stof i henhold til artikel 1(b) af SPCfor- ordningen skal forstås i overensstemmelse med definitionen af virksomt stof i lægemiddeldirektivets artikel 1(3a). Det ville være i strid med EU- Domstolens praksis at komme frem til et andet resultat. Det bemærkes, at STADA ikke har været i stand til at fremlægge en eneste afgørelse fra EU-Domstolen, hvor et lægemiddel, der har modtaget status som "new active substance"/"NAS", er blevet nægtet SPC-beskyttelse, se af- snit 6 nedenfor. 5.5 Lægemiddelmyndighederne har fundet, at LDX er et nyt virksomt stof ("New Active Substance"/"NAS"), fordi det "afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning" 5.5.1 Betingelser for at opnå status som en "New Active Substance" 68 Som beskrevet kan prodrugs som f.eks. derivater findes at udgøre en "new active substance", men det forudsætter, at de opfylder kravet om, at de har signifikant andre egenskaber end det tidligere godkendte aktive stof, som prodrugget er et derivat af. MHRA vurderede, at LDX og DEX er forskellige aktive ingredienser i læge- middeldirektivets artikel 10(2)(b)'s forstand, og de øvrige lægemiddelmyn- digheder i de lande, hvor Elvanse® har fået markedsføringstilladelse, har tilsluttet sig dette i forbindelse med godkendelsesproceduren for Elvanse®. Ansøgningen om markedsføringstilladelse blev indleveret til de britiske læ- gemiddelmyndigheder i henhold til artikel 8.3 i lægemiddeldirektivet, M103-105, hvilket er obligatorisk for lægemidler indeholdende et nyt virk- somt stof. Markedsføringstilladelsen til LDX blev opnået ved den såkaldte "decentrale procedure" (engelsk: "Decentralised Procedure"), jf. bilag B, E393. Den de- centrale procedure er beskrevet nærmere i afsnit 14-16 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1327-M1328, og er beskrevet således på EU Heads of Medicines Agencies hjemmeside, bilag K E735: "The decentralized procedure (DCP) is a European authorisation route resulting in a mutually recognised product (MRP). … One of the proposed Member States will be asked by the applicant company to act as Reference Member State (RMS). The RMS does the initial evaluation of the product and issues a draft assessment report. The other Member States, known as the Concerned Member States (CMS), either agree with the RMS's evaluation or they ask further questions/raise objections. If all the issues are resolved and the application is successful, each Member State will then issue a MA for that product permitting it to be marketed in their country." (vores understregning) Som det fremgår af MHRAs Final Assessment Report (bilag G, E396), så vur- derede de engelske lægemiddelmyndigheder - under hensyntagen til de anbefalinger, som Det Europæiske Lægemiddelagentur ("EMA") har angi- vet i deres Reflection Paper (EMA/651649/2010) M327 - hvorvidt LDX op- fyldte betingelserne for at blive kategoriseret som en "new active sub- stance"/"NAS" i henhold til artikel 10.2.b af lægemiddeldirektivet, M106. Kriterierne for at opnå NAS-status er beskrevet i pkt. 29-41 i Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1331- M1335. Se navnlig nedenstående afsnit: 69 "32. The CHMP has developed a Reflection Paper9 ("CHMP Reflec- tion Paper 2010") which was subsequently supplemented in 2015 ("CHMP Reflection Paper 2015") clarifying the scientific and regula- tory approach to an evaluation of a NAS (collectively the "CHMP Re- flection Papers"). 33.The CHMP Reflection Paper 2010 clarifies at page 4/6 that, for the purposes of designation as a NAS, the default position is that an enantiomer, complex, derivative or a different salt or ester is not dif- ferent from the reference active substance, unless demonstrated to be otherwise. Should an applicant not demonstrate the degree of differ- ence required for such a designation, it would not be regarded as a NAS. [...] 37. Essentially, EU pharmaceutical law sets out a rebuttable presump- tion that different physicochemical forms, such as isomers or chemi- cal derivatives, of an active substance should be treated as the same active substance, unless evidence is provided by the applicant to sup- port an assessment that the two substances differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. This position has been consistently applied in various versions of Chapter 1 of the No- tice to Applicants (Volume 2A)13 38. If evidence which is adequately supportive of differential proper- ties can be provided, a chemical derivative of an active substance ought to be considered a NAS as a matter of EU pharmaceutical law. It is against this evidentiary standard that the RMS considered that lisdexamfetamine was a NAS (see paragraph 62 et seq. below)." (M1334) Artikel 10.2.b i lægemiddeldirektivet, M106, har følgende ordlyd: "[…] De forskellige salte, estere, ætere, isomerer, blandinger af isome - rer, komplekser eller derivater af et virksomt stof betragtes som samme virksomme stof, medmindre de afviger betydeligt i egenska- ber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. Er dette tilfældet, fo- relægger ansøgeren yderligere oplysninger, der godtgør, at de for- skellige salte, estere eller derivater af et godkendt virksomt stof er sikre og/eller virkningsfulde" (vores understregning) Det fremgår af bilag G, afsnit II.6 (med titlen New active substance status), E396, at lægemiddelmyndighederne vurdering af LDX som en "new active substance" skete på baggrund af LDX' virkning (efficacy) afviger betyde- ligt fra DEX' virkning (efficacy), idet LDX har en signifikant anderledes farmakokinetisk profil end DEX, der muliggør, at LDX kun skal admini- streres én gang dagligt. De engelske lægemiddelmyndigheder gjorde det 70 også klart, at det forhold, at LDX omdannes til DEX in vivo, er uden betyd- ning for vurderingen af, hvorvidt LDX opfylder betingelserne for at blive kategoriseret som en "new active substance". MHRAs Final Assessment Report, E395, er helt central for forståelsen af, hvorfor lægemiddelmyndighederne anser LDX som en ny aktiv ingrediens, der har en virkning (efficacy), som afviger betydeligt fra virkningen af de- xamfetamin. Det fremgår bl.a. heraf, bilag G, E396-E397, angivet nedenfor: "Lisdexamfetamine was determined to be a new active substance, considering the requirements of Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC and of the CHMP reflection paper on new active substance designa- tion (EMA/651649/2010). The grounds for this designation are sum- marised as follows. […] • Lisdexamfetamine is an inactive pro-drug that is converted, pre- dominantly in red blood cells, to the active dexamfetamine. The time course and location of the conversion from pro-drug to active drug are highly relevant. The conversion occurs gradually and within the systemic circulation, resulting in a significantly pro- longed PK profile compared to orally administered dexamfetamine. This is the basis for the significant differences in the efficacy profiles of the two active substances. • The fact that the circulating active moiety is the same following ad- ministration of both lisdexamfetamine and dexamfetamine is not considered relevant to the issue of designation of lisdexamfetamine as a new active substance. The active substance under consideration is that contained in the pharmaceutical form, not what its metabo- lite(s) might be. Administration of a prodrug instead of the active moiety can have important advantages such as enabling oral bioavailability. There are a number of examples of pro-drugs devel- oped as derivatives of an existing active substance in order to achieve a demonstrable therapeutic benefit. In such cases the new drug has been considered to be a new active substance. There is nothing stated or implied in either Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC or in the CHMP reflection paper (EMA/651649/2010) to indicate that pro-drug precursors of a single existing active sub- stance cannot be designated as new active substances, provided that they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. […] • The applicant has provided data correlating pharmacodynamic and clinical efficacy measures with plasma levels. The plasma concen- 71 tration – response curve was thus characterised, including the mini- mum effective plasma level and that beyond which additional effi- cacy was not seen. These data were then related to the plasma con- centration – time curves for lisdexamfetamine and dexamfetamine. It was demonstrated that the half life of dexamfetamine was too short for a single therapeutic dose to maintain effective plasma lev- els into the late afternoon and evening. This is in line with well es- tablished clinical experience that symptoms recur when plasma lev- els of stimulants fall below therapeutic levels. It is the reason why dosing with dexamfetamine needs to be twice or three times daily. Collectively these data were considered to establish clearly that there will be an efficacy difference between equivalent doses of lis- dexamfetamine and dexamfetamine in the latter part of the day, based on equivalent posology. This constitutes a significant differ- ence in properties with regard to efficacy. Article 10.2.b of Directive 2001/83/EC does not require the efficacy of lisdexamfetamine to be superior to that of dexamfetamine. • As a result of these PK differences, and the resulting differences in efficacy properties, lisdexamfetamine is suitable for once daily dos- ing while dexamfetamine requires twice or three times daily di- vided dosing. This significant change to the dosing frequency repre- sents an important clinical advantage for lisdexamfetamine over dexamfetamine. The need to give a child a dose of stimulant medi- cation at school is a well known problem in the clinical practice. This difference between lisdexamfetamine and dexamfetamine is considered to meet the criteria of the first bullet point of section 2.3.1 of the CHMP Reflection Paper" (vores understregning) I den efterfølgende britiske markedsføringstilladelse blev Elvanse® klassifi- ceret i gruppen "ny aktiv ingrediens" ("new active substance"), jf. bilag B, side 1, E393. Det fremgår ligeledes af side 5 i Public Assessment Report (bilag 3, E456), at lisdexamfetamindimesilat er anført som en "New Active Substance", og på side 23, næstsidste afsnit, forklares det, at: "These are full dossier applications for a New Active Substance (NAS), lisdexamfetamine dimesylate (LDX), submitted via the decen- tralised procedure in accordance with Article 8.3 of Directive 2001/83/EC, as amended. The United Kingdom acted as RMA and Denmark, Finland, Germany, Norway, Republic of Ireland, Spain and Sweden were CMSs" (vores understregning) På side 4 (7. række) af EMAs List of medicinal products under additional moni- toring (bilag H, E538) fremgår det, at Elvanse® indeholder LDX, der er kate- goriseret som en "new active substance". 72 Endelig henvises til bilag I, E553-E568, der er EMAs List of nationally aut- horised medicinal products for den aktive ingrediens LDX (se forsiden). Elvanse® og de tilsvarende varemærker i andre europæiske lande (Adu- vanz® og Tyvense®) er oplistet i dette dokument. Lægemidler, der inde- holder DEX som den aktive ingrediens (såsom Attentin®, der er nævnt i bi- lag 8 (E377), er oplistet i et separat dokument (bilag J, E549- E552). De relevante lægemiddelmyndigheder har således allerede fastlagt, at selvom LDX er et prodrug af DEX, så udgør LDX stadig en ny og aktiv in- grediens, der er forskellig fra DEX. Den primære årsag til dette er, at LDX' virkning (efficacy) afviger betydeligt fra DEX', der muliggør, at LDX - i modsætning til DEX - kun skal administreres én gang dagligt for at opnå symptomkontrol over hele dagen. Der henvises yderligere til pkt. 53-70 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske erklæ- ring, M1338-M1342. Den omstændighed, at LDX er blevet klassificeret som et "new active sub- stance" i forhold til DEX på grundlag af, at de to stoffer adskiller sig væ- sentligt med hensyn til sikkerhed og/eller virkning (efficacy), bør afslutte enhver debat om, hvorvidt det er en ny "aktiv ingrediens". Sir Robin Jacob forklarer, hvorfor dette er tilfældet, i punkt 82 af sin juridiske erklæring, M1292. Kort sagt er det fordi (i) Undersøgelsen udført af den britiske MHRA blev gennemført af videnskabelige og kliniske eksperter; (ii) Ansøg- ningen om NAS-status skal understøttes af videnskabelig dokumentation og repræsenterer en investering fra Shire (Takeda) og myndigheden i at gennemføre en omfattende vurdering; (iii) SPC-ordningen er tiltænkt som enkel og gennemsigtig, men dette ville ikke blive opnået, hvis patentkonto- rer (og nationale domstole) forventes at genvurdere, hvorvidt et derivat er en ny aktiv ingrediens, når den regulerende myndighed allerede har gjort dette. 5.5.1.1 Den britiske lægemiddelmyndigheds undersøgelser LDX' farmakologiske effekter er vurderet af lægemiddelmyndighederne på baggrund af et omfattende materiale herunder 16 kliniske forsøg med LDX, se s. 33 af Public Assesment Report (E484) (såkaldt fuld dossier), som det fremgår blandt andet af "Uddrag fra Reference Member State Day 210- report om Elvanse®", bilag G, E395, Public Assessment Report, Decentrali- sed Procedure, bilag 3 fra side 26, E477, og Produktresume for Elvanse®, bilag T, E401, indlægsseddel for Elvanse®, bilag F, E569, og List of medici- nal products under additional monitoring, bilag H, E535. Lægemiddelmyndighederne har på den baggrund vurderet, bl.a. at LDX og DEX ("differ significantly in properties with regard to safety and/or effi- cacy") har markant forskellige egenskaber, jf. bilag G, side 6-7, E396- 397, og bilag 3. De har endvidere vurderet, er LDX reducerer misbrugspotentialet i 73 forhold til DEX, jf. bilag 3, s. 55 og 62 (side 30 og 37 af Public Assesment Report), E481 og E488, og bilag T, s. 15, E415. Der er således ingen tvivl om, at LDX og DEX er forskellige molekyler, der har væsentligt forskellige egenskaber for så vidt angår virkning (efficacy), hvilket igen medfører betydelige kliniske fordele ved anvendelse af LDX fremfor DEX. LDX og DEX er således forskellige aktive ingredienser som bekræftet af lægemiddelmyndighederne, se afsnit 5.4. Til støtte for, at LDX og DEX er forskellige molekyler med markant forskel- lige egenskaber i forhold til effektivitet, fremgår det af de britiske retnings- linjer fra National Institute for Health and Care Excellence ("NICE") for be- handling af ADHD, at dexamfetaminsulfat skal doseres 2-3 gange dagligt (hos børn) til 2-4 gange dagligt (hos børn som vedligeholdelsesdosis og hos voksne), se bilag Z, E651. Til sammenligning fastslår NICE's retningslinjer for LDX (bilag Æ, E657), at LDX skal doseres én gang dagligt. Ligeledes fremgår det af de svenske ret- ningslinjer for behandling af ADHD (bilag Ø, E515), at LDX skal doseres én gang dagligt i modsætning til den “flergangsdoseringsprocedure”, der gæl- der for DEX. Det er således nødvendigt at tage DEX-produkter flere gange om dagen, hvis man ønsker at opretholde symptomkontrol hele dagen, mens LDX kun skal tages én gang dagligt, om morgenen – og at misbrugsrisikoen for DEX er højere end for LDX. Dette støttes endvidere i den videnskabelige litteratur og af Grundpatentet, og STADAs kritik baseret på Dolder-artiklen ændrer ikke herpå, jf. nær- mere nedenfor afsnit 7.3.2. STADA har kritiseret, at MHRA har udstedt markedsføringstilladelse med NAS-status på baggrund af oplysninger indgivet af Shire (nu Takeda) (bl.a. i pkt. 41 og pkt. 51-52 i sit afsluttende processkrift, E68-E70). Det er der imidlertid ikke noget betænkeligt ved. Som forklaret af Dr. Lincoln Tsang i hans juridiske responsum (M1278-M1282), pkt. 42-52, så foretager læge- middelmyndighederne en selvstændig vurdering af lægemidlet med hen- blik på at fastslå, om lægemidlet kan tildeles NAS-status. Når det kommer til prodrugs af tidligere godkendte virksomme stoffer (som LDX), så gæl- der der endda en formodning for, at prodruget ikke er en NAS. Proceduren for, hvordan NAS-status tildeles, kan således ikke føre til, at MHRAs vur- dering af LDX som ny aktiv ingrediens er mindre pålidelig. Der henvises til pkt. 29-52 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum (M1331-1338). 5.5.2 Takeda skal kompenseres for den tid, der er gået fra patentansøgning er indgivet og indtil regulatorisk godkendelse 74 SPC-beskyttelse gives til rettighedshavere for at kompensere for den tid, der ved udviklingen af et nyt lægemiddel kan gå, fra en patentansøgning indgives, og indtil regulatorisk godkendelse måtte foreligge, for de omkost- ninger, der er til at gennemføre blandt andet præ-kliniske og kliniske for- søg, samt den forskningsindsats det kræver at udvikle nye lægemidler. Dette skal forøge lægemiddelvirksomheders incitament til at lave langvarig og omkostningskrævende forskning og testning for at finde nye og forbed- rede lægemidler, jf. bl.a. SPC-forordningens præambelbetragtning (3) til (5), M295. Det er forudsat i SPC-reglerne, at selv hvis et lægemiddel indeholdende en aktiv ingrediens har opnået SPCbeskyttelse, så forhindrer det ikke, at der udstedes SPC for derivativer af samme aktive ingrediens, jf. afsnit 5.2 oven- for. Når en lægemiddelproducent ansøger om markedsføringstilladelse, er der to muligheder. Man kan enten ansøge om, at det virksomme stof (active substance) får status som et nyt virksomt stof ("new active substance" eller "NAS-status"), eller at det behandles som et kendt virksomt stof ("known active substance"), se Lincoln Tsangs forklaring herom i hans juridiske re- sponsum, pkt. 13, M1325, hvoraf fremgår at: "When applying for marketing authorisation, the applicant must pos- itively declare in the application form whether the product contains either an NAS or a known active substance (as defined just above) - there are no other categories of active substances"(vores understregn- ing) Er der tale om en "new active substance" (NAS), skal der indgives et fuldt og selvstændigt dossier for det nye lægemiddel, og myndigheden foretager en fuld prøvelse af det nye lægemiddel som ved ethvert andet nyt læge- middel, se pkt. 13 og 42 til 52 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1325 og M1335- M1338. Blandt andet fremgår det af pkt. 13 (M1325) og 46 (M1336): "13. […] All NASs are treated the same way, whether they are struc - turally related (e.g. derivatives) of an already approved active sub- stance or whether they are not related from a chemical structure point of view to any other authorised substances. […] 46. A full stand-alone dossier is required for a medicinal product con- taining an NAS because such a medicinal product is subject to full product development according to industry practice to generate the requisite data to satisfy the evidential requirement in support of an assessment of the safety, quality, and efficacy of the medicinal prod- uct. Unlike a generic medicinal product, cross-referencing the origi- nator’s dossier is not available to a medicinal product containing an 75 NAS, given that an NAS differs significantly in properties from a pre- viously approved active substance." (vores understregning) Når et derivat anses som en "new active substance", gælder der således de samme tidskrævende og omkostningstunge krav til dokumentationen, der skal indgives, som der gælder for alle andre lægemidler, der indeholder en ny aktiv ingrediens. Begrundelsen for ordningen med supplerende beskyt- telsescertifikater gælder derfor på samme måde for et derivat, der anses at være en "new active substance" (NAS), som for alle andre nye lægemidler, der indeholder et nyt virksomt stof. Da der stilles de samme regulatoriske krav til de kliniske forsøg og doku- mentationsmaterialet for et derivat, der vurderes af lægemiddelmyndighe- den at være en "ny aktiv substans" (ligesom Elvanse®), må lægemiddel- myndighedens vurdering af et derivat som en "ny aktiv substans" også medføre, at derivatet kan nyde SPC-beskyttelse på samme måde som andre nye lægemidler, der indeholder et nyt virksomt stof. Til støtte for Takedas argumenter om, at Elvanse® er berettiget til SPC-be- skyttelse, henviser Takeda endvidere til pkt. 78-82 i Sir Robin Jacobs juridi- ske responsum, M1291-M1292. Dette er også i overensstemmelse med SPC- forordningens grundlæggende formål om at kompensere for den forsin- kelse, der opstår, når man bringer nye aktivstoffer på markedet. Det blev forklareret af generaladvokaten i deres forslag til afgørelser i sag C-443/17 (Abraxis) og sag C-673/18 (Santen): - Generaladvokatens forslag i C-443/17 (Abraxis): "82. Når dette er sagt, kan den omstændighed, at markedsføring af lægemidler, der indeholder et nyt produkt i den forstand, hvori dette udtryk er anvendt i artikel 1, litra b), i forordning nr. 469/2009, i mod- sætning til markedsføring af lægemidler, der består i nye formulerin- ger af allerede godkendte produkter, nødvendigvis kræver, at der indgives et fuldstændigt dossier om markedsføringstilladelsen, bi- drage til at forklare, hvorfor lovgiver har valgt at forbeholde mulig- heden for at opnå et SBC til de produkter, der markedsføres for første gang. Som det fremgår af Synthondommen, har den beskyttelse, som SBC’et giver, i denne forbindelse til formål at kompensere for den for- sinkelse, der er forbundet med, at opnåelsen af en markedsføringstil- ladelse »kræver en lang og omkostningsfuld undersøgelse af det om- handlede lægemiddels sikkerhed og virkning«." - Generaladvokatens forslag i C-673/18 (Santen): "48 […] Selve formålet med forordning nr. 469/2009, således som det fremgår af præamblen, er i øvrigt at afhjælpe den utilstrækkelige be- skyttelse, som patentet giver på grund af afkortningen af dets varig- hed som følge af den langvarige godkendelsesprocedure. Denne frist 76 er imidlertid generelt længere, når der er tale om lægemidler indehol- dende aktive ingredienser, som endnu ikke er blevet markedsført, hvilket kræver fremlæggelse af et fuldstændigt dossier vedrørende sådanne lægemidlers virkning og sikkerhed til støtte for ansøgningen om en markedsføringstilladelse (76). Den omstændighed, at EU-lov- giver har valgt at gøre begrebet »produkt« i den snævre betydning aktiv ingrediens (77) til hjørnestenen i den ordning, der blev indført ved forordning nr. 469/2009, og affattelsen af nævnte forordnings ar- tikel 3, der selv er baseret på dette udtryk, taler herfor." For at blive klassificeret som et NAS måtte der gennemføres sikkerheds- og virkningsstudie for LDX, hvorfor det også er passende, at LDX kompense- res med SPC-beskyttelse. 5.6 Der er udbredt praksis for at udstede SPC for derivater og progrugs og denne praksis støttes af national retspraksis Det er udbredt praksis, at der kan udstedes SPC for derivater. Takeda hen- viser til bilag C, E729, som er et uddrag af nogle af de mange SPC'er, der i Danmark er udstedt for prodrugs. Den europæiske lægemiddelmyndighed (EMA) forklarer i Reflection Paper (EMA/CHMP/QWP/104223/2015), M337, on the chemical structure and properties criteria to be considered for the evaluation of new active substance (NAS) status of chemical substances, at prodrugs regulatorisk set skal opfattes som derivater: "2.4. Derivatives The term derivative, in the context of this reflection paper, includes related active substances which expose the patient to the same thera- peutic moiety. This includes notably situations: a. Where the original substance or its active metabolite(s) in vivo will be derived from the new applied substance in such a manner that the patients are exposed to the same therapeutic moiety of the original substance (the applied substance is a prodrug). …" Takeda henviser derudover også til bilag AB, E827-E830, som er et overblik over en række SPC'er, der er udstedt for derivater af aktive ingredienser, der tidligere har modtaget markedsføringstilladelse og SPC-beskyttelse. Bi- lag AB viser klart, at STADA ikke har ret i sit argument om, at der ikke kan udstedes SPC for et produkt, der er et derivat af et tidligere godkendt virk- somt stof. 5.6.1 Paliperidonpalmitat-sagerne 77 Paliperidonpalmitat-sagerne er relevante i og med, at sagerne - på samme måde som nærværende sag - angik gyldigheden af et SPC, der dækkede et prodrug. Rent kemisk består Paliperidonpalmitat af et enkelt molekyle bestående af paliperidon (en alkohol), der gennem en esterbinding er kovalent bundet til palmitat (en mættet fedtsyre). In vivo hydrolyseres paliperidonpalmitat til paliperidon. Det er paliperidon, der binder til de relevante receptorer i hjer- nen. Paliperidon var en allerede kendt aktiv ingrediens, der blev markedsført under varemærket Inevga® til behandling af skizofreni. På samme måde som i nærværende sag var paliperidonpalmitat genstand for særskilt patentbeskyttelse og var indeholdt i lægemidlet Xeplion®, der ligesom Inevga® havde opnået markedsføringstilladelse til behandling af skizofreni. De kliniske fordele, der var forbundet med brugen af paliperi- donpalmitat (Xeplion®) fremfor paliperidon (Inevga®), var (på samme måde som i nærværende sag) knyttet til en væsentligt anderledes far- makokinetisk profil, der gjorde, at paliperidonpalmitat ikke skulle admini- streres lige så ofte som paliperidon. Omstændighederne i paliperidonpalmitat-sagen er således meget lig om- stændighederne i nærværende sag. Paliperidonpalmitat-sagen blev ført flere steder i Europa, bl.a. i Tyskland og Storbritannien (se nedenfor), men også i Spanien og Grækenland, hvor SPC'et i alle tilfælde blev opretholdt. I Spanien afviste det spanske patentkontor at give SPC, men det blev ind- bragt for Madrid High Court of Justice (M929), som fandt, at SPC kunne udstedes, blandt andet med henvisning til; at paliperidonpalmitat og pali- peridon er forskellige kemiske forbindelser, det er paliperidonpalmitat, der er genstand for patentet og markedsføringstilladelsen for Xeplion, paliperi- donpalmitat skal betragtes som et "produkt" i henhold til SPCforordningen, og paliperidonpalmitat er et andet "produkt" end paliperidon på grund af dets kliniske fordel i forhold til paliperidon. Den spanske højesteret stadfæstede denne afgørelse, se M941. Se gennemgangen heraf i Sir Robin Jacob juridiske responsum, bilag P, punkt 128 og 129, M1314, og i relation til de øvrige paliperdonpalmitat-af- gørelser, punkt 123-125, M1313. På samme måde blev SPC for paliperidon- palmitat opretholdt i Grækenland, M995 og i Storbrittannien af UKPTO, jf. bilag W, M1011. 5.6.1.1 Paliperidonpalmitat-sagen i Tyskland 78 Den tyske patentdomstol ("Bundespatentgericht") har bekræftet gyldigheden af SPC'et for paliperidonpalmitat (bilag V, med engelsk oversættelse i bilag Va, M985). Som nævnt slog den tyske patentdomstol fast, at betragtning (14) og (17) i SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler finder anvendelse ved for- tolkning af SPC-forordningen for lægemidler, jf. punkt 4, første sætning, i den engelske oversættelse, M989: "Indications how an active ingredient and its derivatives can be eval- uated in view of the SPC law can be taken from recitals 13 and 14 of the Regulation EC No. 1610/96 (PSMVO) which, according to recital 17, also have to be considered when interpreting the AMVO […]" Den tyske patentdomstol forklarede herefter - med henvisning til EU-Dom- stolens afgørelse i C-631/13 (Forsgren), at hvorvidt paliperidonpalmitat op- fyldte betingelserne i artikel 1(b) i SPC-forordningen, skulle afgøres ud fra en vurdering af, om paliperidonpalmitat udøvede en farmakologisk og/el- ler metabolisk virkning, der var anderledes end paliperidons (bilag Va, punkt 5, første afsnit, M990). Det anføres endvidere i punkt 5, andet afsnit, M990, at en sådan fortolkning af artikel 1(b) i SPC-forordningen er i over- ensstemmelse med artikel 10.2.b i lægemiddeldirektivet. I den efterfølgende vurdering af paliperidonpalmitats og paliperidons far- makologiske virkning konkluderede den tyske patentdomstol, at paliperi- donpalmitat havde en yderligere terapeutisk virkning sammenlignet med paliperidon, idet de to stoffer opførte sig forskelligt i kroppen, den lang- sommere frigivelse medførte den kliniske fordel, at administrationshyppig- heden kunne nedsættes, og den lavere maksimale plasmakoncentration medførte den kliniske fordel, at risikoen for de bivirkninger, der er forbun- det med det høje plasmaniveau, der optræder kort efter administration af paliperidon, blev formindsket. Den tyske patentdomstol konkluderede, at både paliperidonpalmitat og pa- liperidon var "aktive ingredienser" i henhold til artikel 1(b) i SPC-forord- ningen, og at virkningen af paliperidonpalmitat og paliperidon afveg så meget fra hinanden, at de ikke kunne betegnes som værende det samme "produkt". Den tidligere udstedte markedsføringstilladelse for paliperidon (Inevga®) var således irrelevant i forhold til artikel 3(b) og (d) i SPCforord- ningen i og med, at markedsføringstilladelsen for paliperidon (Inevga®) ikke kunne anses for at være den første tilladelse til markedsføring af pali- peridonpalmitat som lægemiddel. 5.6.1.2 Paliperidonpalmitat-sagen i Storbritannien I den britiske sag blev den engelske patentmyndighed ("UKPTO") bedt om at vurdere, hvorvidt det udstedte SPC for paliperidonpalmitat var gyldigt. Vurderingen er vedlagt som bilag W, M1011. 79 UKPTO's vurdering var i store træk sammenfaldende med den tyske pa- tentdomstols vurdering i og med, at også de engelske patentmyndigheder fandt, at EU-Domstolens afgørelse i sag C-631/13 (Forsgren), M641, og be- tragtning (14) og (17) i SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler, M88, ikke kunne føre til andet resultat end, at SPC'et for paliperidonpalmi- tat var gyldigt. I afsnit 19-24 overvejede UKPTO, hvorvidt paliperidonpalmitat kunne op- fattes som værende en kombination af to dele, dels en aktiv del (paliperi- don) og en inaktiv del (palmitat) på samme måde som i sag C-431/04 (MIT), M541, hvor produktet var en kombination af carmustin (et kræftlægemid- del) og en biologisk nedbrydelig polymerkomponent. Som nævnt tidligere fandt UKPTO ingen støtte for den betragtning i sag C-431/04 (MIT) - tværti- mod (se punkt 23 i bilag X, M1018). UKPTO lagde vægt på, at paliperidonpalmitat gav anledning til reelle klini- ske forbedringer for de skizofrenipatienter, der blev behandlet med palipe- ridonpalmitat fremfor paliperidon, paliperidonpalmitat blev dermed anset for ikke blot at være en simpel variant af paliperidon, men derimod en an- den aktiv ingrediens, der selvstændigt var blevet godkendt af lægemiddel- myndighederne til behandling af skizofreni (punkt 25 i bilag W, M1018). 5.6.2 Valaciclovir-sagen i Holland I Holland lagde GlaxoSmithKline ("GSK") sag an mod Pharmachemie ved retten i Haag med påstand om nedlæggelse af forbud mod Pharmachemies lancering af en generisk version af GSKs valaciclovir-produkt, der var be- skyttet af et udstedt SPC (bilag Xa, M909). Rent kemisk består valaciclovir af et enkelt molekyle bestående af aciclovir (en alkohol), der gennem en esterbinding er kovalent bundet til valin (en aminosyre). In vivo hyrdrolyseres valaciclovir til aciclovir. Det er aciclovir, der hæmmer DNA-replikationen. Aciclorvir var en allerede kendt aktiv ingrediens, der bl.a. blev markedsført under varemærket Zovirax® til behandling af virusinfektioner, såsom her- pesinfektioner. På samme måde som i nærværende sag var valaciclovir genstand for sær- skilt patentbeskyttelse og var indeholdt i lægemidlet Zelitrex®, der ligesom Zovirax® havde opnået markedsføringstilladelse til behandling af virusin- fektioner, såsom herpesinfektioner. Pharmachemie argumenterede for, at både GSKs grundpatent og det efter- følgende udstedte SPC var ugyldige. Pharmachemie argumenterede blandt andet for, at eftersom valaciclovir er et prodrug af aciclovir, så var betingelserne i SPC-forordningens artikel 80 1(b) ikke opfyldt, og SPC'et for valaciclovir dermed ugyldigt (se punkt 4.1- 4.6 i afgørelsens præmisser, M914-915). Pharmachemie støttede sig især til EU-Domstolens afgørelse i sag C-431/04 (MIT) (punkt 4.5, M915). Pharmachemies argumenter blev afvist af retten i Haag (dommer Rian Kal- den), der udtalte følgende i punkt 4.5 i afgørelsens præmisser: "In this provisional judgment, the cited considerations in the MIT case do not result in the conclusion that aciclovir should be consid- ered as the “active ingredient” and “product” in this case. The MIT case concerned a compound consisting of an active ingredient and an excipient without any therapeutic effect. In the present case, however, there is no question of a combination of substances, but of a deriva- tive of an active ingredient, as a result of which a different chemical compound is formed. The characteristics of a derivative can differ sig- nificantly from those of the active ingredient and can for instance be toxic, as the study of aciclovir derivatives has also demonstrated. Therefore the registration of such medicinal products requires that new clinical studies are performed. Thus a derivative cannot be equated, in the provisional opinion of the Preliminary Relief Judge, with a compound of an active ingredient with an inert excipient, to which the considerations in the MIT case relate" (vores understregn- ing) (M915) Retten i Haag fandt således, at det var afgørende hvilken aktiv ingrediens, der var identificeret i afsnit 2 produktresuméet: "Pursuant to Article 1(1)(b) of the Regulation and Article 8(1), open- ing sentence and (b), of the Regulation, viewed in connection with each other, the description of the active ingredient of the medicinal product in the marketing authorization is decisive for the question what should be considered as the “product” within the meaning of the Regulation. This is also in agreement with Article 4 of the Regula- tion, which provides that the protection conferred by the SPC extends only to the product for which the marketing authorization was granted. The marketing authorization relied on by GSK indicates, in the sec- tion Summary of theProduct Characteristics, under the heading quali- tative and quantitative composition, that valaciclovir is the active in- gredient. Therefore this substance must be considered in this case, in this provisional judgment, as the “active ingredient” and “product.”" (M915, vores understregning) 6 DEN PRAKSIS, SOM STADA PÅBERÅBER SIG, KAN IKKE FØRE TIL, AT STRIDSCERTIFIKATET IKKE ER GYLDIGT 81 STADA har i sine processkrifter gjort gældende, at en række afgørelser fra EU-Domstolen skulle føre til den konklusion, at det er DEX, der er produk- tet omfattet af Stridscertifikatet, og altså ikke LDX (jf. pkt. 25-28 af STADAs stævning, EE21, pkt. 11-23 af STADAs replik, E35-E36, og pkt. 18-25 af STA- DAs afsluttende processkrift, E65-E66). Det er imidlertid sådan, at den CJEU praksis, som STADA har påberåbt sig, ikke omhandler SPC for derivater, men derimod andre urelaterede faktiske omstændigheder, herunder navnlig situationen, hvor en patenthaver ansø- ger om SPC for en kendt aktiv ingrediens sammen med et hjælpestof, her- under et bærestof (STADA kalder dette praksis om "bestanddele"), se afsnit 6.1, samt om situationen, hvor en patenthaver ansøger om SPC på bag- grund af et yderligere indikationskrav for en kendt aktiv ingrediens, se af- snit 6.2 nedenfor. Den praksis, som STADA påberåber sig, er således ikke anvendelig for af- gørelsen af nærværende sag som følge af de særlige faktiske omstændighe- der vedrørende LDX. De tyske afgørelser vedrørende det supplerende be- skyttelsescertifikat for Elvanse® er baseret på væsentlige fejl i den juridiske begrundelse, herunder en ukorrekt anvendelse af EU-Domstolens retsprak- sis, og bør ikke følges af den danske domstol. Den tyske forbundspatent- domstols afgørelse er blevet appelleret af Takeda. 6.1 Den praksis, som STADA påberåber dig, handler om, at der ikke kan udstedes SPC for hjælpestoffer og bærestoffer Den CJEU retspraksis, som STADA har påberåbt sig, handler om forskellen på bestanddele/hjælpestoffer og aktive ingredienser. Den praksis er ikke re- levant for nærværende sag. STADA har som forsvar for dette anført, at begreberne "hjælpestof" og "bæ- restof" slet ikke anvendes i SPCsystemet. Selv om disse udtryk ikke er angi- vet i SPC-forordningen, anvendes de af EU-Domstolen i deres domme ved- rørende fortolkningen af SPC-forordningen. For eksempel anfører EU-Domstolen eksplicit i sin afgørelse i sag C-210/13 (GlaxoSmithKline), præmis 29, M626, at hjælpestoffer ikke kan bidrage til, at der bliver tale om et nyt produkt, idet den anfører "Således indgår et læge- middels dispenseringsform, som et hjælpestof kan udgøre en del af, ikke i definitio- nen af begrebet »produkt«, idet dette skal forstås som »aktivt stof« eller »aktiv in- grediens« i snæver forstand". På den baggrund kom EU-Domstolen frem til, at der ikke kunne udstedes SPC i sagen, idet adjuvansen (som sagen omhandlede) var et hjælpestof (blandt andet under henvisning til lægemiddelregulatoriske kilder): "36. En sådan sondring mellem »aktiv ingrediens« og »adjuvans« fremgår endvidere udtrykkeligt af punkt 3.2.2.1 i del 1 med overskrif- 82 ten »Krav til standardansøgninger om markedsføringstilladelse« i bi- lag I til direktiv 2001/63 som ændret ved direktiv 2003/63 [lægemid- deldirektivet], hvilket bilag anfører de oplysninger og dokumenter, der skal fremlægges til støtte for en ansøgning om en markedsfø- ringstilladelse i overensstemmelse med bl.a. direktivets artikel 8, stk. 3, med senere ændringer. 37. Ifølge dette punkt 3.2.2.1 kræves følgende: »Der skal forelægges en beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensætning. Oplysningerne skal indbefatte en beskrivelse af dispenseringsformen og sammensætningen, herunder alle det fær- dige lægemiddels indholdsstoffer, mængden af dem pr. enhed, funk- tionen af: – indholdsstofferne i det virksomme stof/de virksomme stoffer – indholdsstofferne i hjælpestofferne, uanset deres art eller mængde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, sta- bilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv. – … […]« 38. I forbindelse med direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2003/63, er begreberne »aktivt stof« og adjuvans klart forskellige, og det bør være på samme måde i forbindelse med forordning nr. 469/2009 for så vidt angår begrebet »aktiv ingrediens«, der således ikke kan omfatte en adjuvans som sådan." (vores understregning, M627) Det samme fandt EU-Domstolen i sag C-431/04 (MIT), M550-M553: "21. Det fremgår nemlig af begrundelsen, at produktets dispense- ringsform, hvortil et bærestof kan bidrage – således som anført af ge- neraladvokaten i punkt 11 i forslaget til afgørelse og af den franske regering under retsmødet – ikke er omfattet af definitionen af begre- bet »produkt«, idet dette begreb skal forstås i snæver betydning som »aktivt stof« eller som »aktiv ingrediens«. […] 28. Således som det fremgår af denne doms præmis 6 og 7 er car- mustin en aktiv ingrediens, som nødvendigvis skal forbindes med andre stoffer, bl.a. inerte bærere, for at have en effektiv terapeutisk virkning. 83 […] 29. Det bemærkes, at såfremt begrebet »sammensætning af aktive in- gredienser« således i et lægemiddel skulle anses for at omfatte en sammensætning bestående af to stoffer, hvoraf kun den ene har tera- peutiske virkninger for en bestemt indikation, og hvor den anden be- standdel gør det muligt at anvende lægemidlet i en lægemiddelform, der er nødvendig for den effektive terapeutiske virkning af det først- nævnte stof for denne indikation, ville det under alle omstændighe- der – således som den franske regering har gjort gældende under retsmødet – indebære, at der opstår et vist mål af retsusikkerhed ved anvendelsen af forordning nr. 1768/92. Den omstændighed, at et stof, som ikke har selv har nogen terapeutisk virkning, er nødvendigt for at sikre den effektive terapeutiske virkning af den aktive ingrediens, kan nemlig ikke i den foreliggende sag anses for at være et kriterium med et tilstrækkeligt præcist indhold. […] 31. Under disse omstændigheder skal de forelagte spørgsmål besva- res med, at artikel 1, litra b), i forordning nr. 1768/92 skal fortolkes så- ledes, at begrebet »sammensætning af aktive ingredienser i et læge- middel« ikke omfatter en sammensætning, som består af to stoffer, hvoraf kun det ene har egne terapeutiske virkninger for en bestemt indikation, og hvor det andet stof gør det muligt at opnå en lægemid- delform for lægemidlet, der er nødvendig for den effektive terapeuti- ske virkning af det førstnævnte stof for denne indikation." (vores un- derstregning, M554) Det bemærkes, at både "bærestof" og "bærere" i den engelsksprogede ver- sion af afgørelsen omtales "excipient", hvilket hjælpestof også omtales som i sag C-210/13 (GlaxoSmithKline), M621, og lægemiddeldirektivet, M93. "Bærestof" og "bærere" skal således i denne kontekst forstås som "hjælpe- stof". Ud fra de citerede præmisser er det klart, at EU-Domstolen har taget stil- ling til, at sammensætningen af et kendt aktivstof og et hjælpestof i et læge- middel ikke kan begrunde meddelelse af et nyt SPC. Det er også klart, at begreberne "hjælpestof" og "bærestof" er blevet taget i betragtning af de hø- jeste domstole ved fortolkningen af SPC-reglerne og endda har en afgø- rende rolle i EU-Domstolens praksis. 6.1.1 Sag C-431/04 (MIT), M541 Der henvises til pkt. 92-99 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1295- M1299, for yderligere omtale af sag C-431/04 (MIT). 84 6.1.2 C-202/05 (Yissum), M555 Der henvises til pkt. 100-102 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1299-M1300. 6.1.3 C-210/13 (GlaxoSmithKline), M621 Der henvises til pkt. 103-108 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum (bilag P, M1300-M1303) for yderligere omtale af sag C-210/13 (GlaxoSmithKline), M621. 6.1.4 C-631/13 (Forsgren), M641 Der henvises til punkt 109-113 af Sir Robin Jacobs juridiske erklæring, M1303-M1306. 6.1.5 C-443/17 (Abraxis), M709 STADA har i flere af sine processkrifter, herunder senest i sit processkrift II af 14. november 2024, E85-86, hævdet, at Abraxis-sagen skulle være særligt relevant for nærværende sag. Spørgsmålet, der blev henvist til EU-Domstolen i C-443/17 (Abraxis), hand- lede om, hvorvidt en markedsføringstilladelse til en ny formulering af en ældre aktiv ingrediens sammen med et hjælpestof kunne anses for at være den første markedsføringstilladelse for "produktet" i henhold til SPC-forordningens artikel 3(d), jf. sagens præmis 13. Sagen angik, om den kendte aktive ingrediens paclitaxel formuleret sam- men med hjælpestoffet albumin kunne beskyttes af SPC. Albumin er et hjælpestof, hvilket fremgår af Public Assessment Report for Abraxane (bilag Q, s. 5, afsnit 2.2, E326) og af produktresuméet for Abraxane (bilag U, afsnit 6.1, E621): "6.1 List of excipients Human albumin solution (containing sodium caprylate and N-acetyl- L-tryptophan)" (original fremhævning, vores understregning) "Excipients" er den engelske betegnelse for hjælpestoffer, og disse oplistes altid i punkt 6.1 i produktresuméet. I et lægemiddel er et hjælpestofstof forskellig fra den aktive ingrediens, fordi et hjælpestof ikke har nogen virkning efter indtagelse, hvorimod en aktiv ingrediens indtages for at opnå en terapeutisk virkning. Denne for- skel er også klar ud fra lægemiddeldirektivets art. 1(3a) til 1(3b), M93, som også reflekteres i præmis 21 af C-443/17 (Abraxis), M713, og præmis 42 af C-673/18 (Santen), M783, som STADA selv har henvist til. 85 Den praksis, som STADA påberåber sig, handler kun om forskellen på hjælpestoffer og virksomme stoffer. Som redegjort for i afsnit 4 er det, som STADA kalder lis-forbindelsen (dvs. stoffet L-lysin separat), ikke et stof, der findes i Elvanse®. Det fremgår ikke nogen steder, at der er l-lysin i fri form i Elvanse®. Hvis det var tilfældet, ville det fremgå af punkt 6.1 i pro- duktresuméet for Elvanse® (bilag T, E418) (som det var tilfældet for Abraxane, jf. bilag U, E621), hvilket det ikke gør. Praksis kræver ikke og tillader ikke STADA at adskille LDX i forskellige dele og afgøre hvilke af disse, der har en virkning, særligt under omstæn- dighederne i nærværende sag, hvor Stridscertifikatet blev udstedt for LDX som helhed, og grundpatentet beskytter LDX som helhed (dette står naturlig- vis i skarp kontrast til C-631/13 (Forsgren), hvor patenthaveren kun havde ansøgt om et SPC for en del af molekylet (protein D), da det var den eneste del af molekylet, der var beskyttet af patenthaverens grundpatent). Uanset hvordan bærestoffer klassificeres under lægemiddeldirektivet, er LDX ikke et hjælpestof i Elvanse®. LDX er den aktive ingrediens i Elvanse®, som indtages for at opnå en terapeutisk effekt ved behandling af ADHD. Takeda bestrider derfor, at bærestoffet i form af albumin-forbindel- sen i C-443/17 (Abraxis) er sammenlignelig med l-lysin i nærværende sag, da l-lysin hverken er et bærestof i Elvanse® eller er til stede i Elvanse® som en separat del af produktet. Elvanse® indeholder derimod LDX, der, som redegjort for i afsnit 4, er et nyt molekyle og en ny aktiv ingrediens i sig selv. I pkt. 14-16 af sit afsluttende processkrift, E65, har STADA derudover an- ført, at EU-Domstolens afgørelse i sag C-443/17 (Abraxis), M709, på mange måder er identisk med denne sag, da aktivstoffet i Abraxane også havde status som en "ny aktiv ingrediens" i henhold til de lægemiddelregulatori- ske regler. Det er også forkert. Abraxis-sagen omhandler tydeligvis blot en ny formu- lering af en kendt aktiv ingrediens. Det kan konstareres blot ved at se på EU-Domstolens "headnote" til afgørelsen, hvor det fremgår "betingelser for tildeling – opnåelse af en første tilladelse til markedsføring af produktet som læge- middel – tilladelse, som gælder for et produkt som et lægemiddel, der udgør en ny formulering af en allerede kendt aktiv ingrediens". Abraxis-sagen omhandlede ikke en ny aktiv ingrediens. Den omstændighed, at en ansøgning om markedsføringstilladelse for et læ- gemiddel er blevet indgivet i henhold til lægemiddeldirektivets artikel 8(3), M103-105, betyder ikke, at det indeholder et nyt virksomt stof eller er an- søgt med NAS-status. Dette fremgår da også udtrykkeligt af citatet fra Re- flection paper (2010), pkt. 2.4, citeret ovenfor i afsnit 5.1. Aktivstoffet i Abraxane (paclitaxel) blev betragtet som et kendt virksomt stof. Status som kendt virksomt stof er den eneste anden status, et virksomt stof kan have, ud over status som et nyt virksomt stof (NAS), jf. Tsangs juridiske re- 86 sponsum pkt. 13 (M1325). Det fremgår direkte af EMA's Public Assesment Report for Abraxane (bilag Q, E326), at aktivstoffet i Abraxane allerede var kendt: "Active Substance Paclitaxel is a known active substance described in the Ph. Eur. and the USP." (bilag Q, afsnit 2.2, s. 6 E326. Original fremhævning, vores understregning. Lægemidlet Abraxane var kun en ny formulering af et allerede kendt virk- somt stof, som havde til formål at undgå de problemer, aktivstoffet pacli- taxel havde i relation til vandopløselighed og til at undgå hypersensitivi- tetsreaktioner: "About the product Abraxane is a cremophor-free colloidal suspension of paclitaxel and human serum albumin. Abraxane is a new formulation developed to overcome the water insolubility of the active component paclitaxel and prevent hypersensitivity reactions associated with solvent-con- taining formulations." (bilag Q, afsnit 2.2, s. 5 E325. Original frem- hævning, vores understregning). Det fremgår altså tydeligt af EU-Domstolens "headnote" af det præjudici- elle spørgsmål henvist til EU-domstolen i sagen, M709, at Abraxane var en ny formulering af en kendt aktiv ingrediens. Det følger også af præmis 80 af Generaladvokatens forslag til afgørelse i Abraxis-sagen, M703, citeret af STADA. Præmis 82 af Generaladvokatens forslag til afgørelse forklarer videre, at der er en grundlæggende forskel i SPC-ret mellem nye formuleringer og nye aktive ingredienser. STADAs forsøg på at sammenblande disse to koncepter er vildledende. Abraxis-sagen adskiller sig således afgørende fra omstændighederne i nær- værende sag, idet albumin i Abraxis-sagen var et hjælpestof, hvorimod L- Lysin ikke er til stede i Elvanse® eller er et hjælpestof i Elvanse®, men deri- mod indgår i selve det prodrug-molekyle, der udgør den aktive ingrediens i Elvanse®. Resultatet i C-443/17 (Abraxis) har derfor ingen betydning for nærværende sag. STADA har ikke kommenteret på Takedas udførlige bemærkninger om Abraxis-sagen fra det afsluttende processkrift, selvom STADA fik frist til at komme med nye bemærkninger til Takedas afsluttende processkrift. 87 Der henvises også til afsnit 114-119 i Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1306-M1310, for yderligere omtale af sag C-443/17 (Abraxis), M709. 6.2 C-673/18 (Santen), M775 C-673/18 (Santen) omhandlede ikke gyldighed af et SPC for et derivat som et prodrug. C-673/18 (Santen) omhandlede, hvorvidt Santen kunne få udstedt et SPC for den aktive ingrediens ciclosporin til behandling af svær keratitis hos voksne på baggrund af en markedsføringstilladelse udstedt i 2015 på trods af, at der i 1985 var udstedt en markedsføringstilladelse for ciclosporin til en række forskellige terapeutiske anvendelser, herunder endogen uveitis, jf. afgørelsens præmis 14-16. Både keratitis og uveitis er øjensygdomme. Det var i C-673/18 (Santen) ubestridt, at både 1985- og 2015-markedsfø- ringstilladelsen havde den samme aktive ingrediens. EU-Domstolen skulle således tage stilling til, om Santen kunne få udstedt SPC til en ny terapeutisk anvendelse af en kendt aktiv ingrediens, som tid- ligere havde opnået markedsføringstilladelse til en anden indikation, i hen- hold til EU-Domstolens dom i C-130/11 (Neurim), jf. præmis 32. EU-dom- stolen kom i C-673/18 (Santen) frem til, at en ny terapeutisk anvendelse af den ubestridt samme aktive ingrediens ikke udgør et nyt "produkt" i medfør af SPC-forordningen, og at en markedsføringstilladelse til en terapeutisk anvendelse af et produkt ikke skal anses for den første markedsføringstilla- delse for produktet, når der foreligger en tidligere markedsføringstilladelse for det samme produkt til en anden terapeutisk anvendelse, jf. præmisserne 47 og 60. De faktiske omstændigheder i Santen-sagen er derfor helt forskellige fra de faktiske omstændigheder i den foreliggende sag, og afgørelsen er ikke rele- vant. Der henvises også til afsnit 120-122 i Sir Robin Jacobs juridiske responsum (bilag P, M1310-1313) for yderligere omtale af sag C-673/18 (Santen). 6.3 C-11/13 (Bayer CropScience), M631 STADA henviste til EU-Domstolens dom i sag C-11/13 (Bayer CropScience), M631, vedr. SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler som et præju- dikat for, at aktiv ingrediens i henhold til SPC-forordningen og virksomt stof i henhold til lægemiddeldirektivet ikke skal forstås på samme måde. Det bemærkes for det første, at STADA i sin replik gjorde gældende, at SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler ikke er relevant for fortolk- ningen af SPC-forordningen for lægemidler (referencen til betragtning (14)), men at STADA herefter i sit afsluttende processkrift har påberåbt sig afgørelser vedr. SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler. STADA 88 må således være enig i, at SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler bestemt er relevant for SPC-forordningen for humanlægemidler. Sag C-11/13 (Bayer CropScience), M631, støtter ikke STADAs sag. Sagen handler om, hvorvidt SPC kan meddeles på en såkaldt "safener" i et plante- beskyttelsesmiddel. En safener er en organisk forbindelse, der anvendes i selektive ukrudtsmidler for at minimere ukrudtsmidlets effekt mod afgrø- deplanter, hvorved selektiviteten mellem afgrødeplanter og ukrudtsplanter forbedres. Der findes ikke nogen pendant til safeners indenfor lægemidler. Derudover udvidede EU-Domstolen i C-11/13 (Bayer CropScience), M631, definitionen af "aktiv ingrediens" i SPC-forordningen for plantebeskyttel- sesmidler, så den også omfatter safenere, der ellers ikke på tidspunktet blev betragtet som "aktive ingredienser" i den regulatoriske plantebeskyttelses- ret. Hvis sag C-11/13 (Bayer CropScience) viser noget om samspillet mellem SPC-forordningen og de regulatoriske regler, så er det, at SPC-instituttet har en mere lempelig forståelse af aktiv ingrediens end de regulatoriske regler. Der henvises også til pkt. 48-54 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1281-M1282, for yderligere omtale af sag C-11/13 (Bayer CropScience), M631. 6.4 Afgørelsen i sagen om midlertidigt forbud fra Düsseldorf STADA har i sit afsluttende processkrift henvist til præmisserne i en sag fra den regionale domstol i Düsseldorf (bilag 13, E741). Takeda har nedenstå- ende bemærkninger til afgørelsen. Sagen angik en anmodning om midlertidigt forbud. Afgørelsen kom efter, at den tyske patentdomstol i første instans i en sag om gyldighed af SPC'et mundtligt havde tilkendegivet sin foreløbige opfattelse af, at den tyske pendant til Stridscertifikatet ansås for ugyldigt. Den tyske domstol afsagde efterfølgende dom i sagen, og den omtales i afsnit 6.5 nedenfor. I tysk ret er det muligt at anlægge en midlertidig forbudssag på grundlag af en rettighed, selvom den efter en mundtlig tilkendegivelse er fundet ugyl- dig. Beviskravet i sådanne forbudssager er imidlertid ekstremt højt, nemlig at den regionale domstol - uden brug af ekspertviden eller de samme red- skaber som den tyske domstol - skal komme frem til, at patentdomstolens afgørelse er "manifestly incorrect". Den regionale domstol udtalte i sagen, at dette sædvanligvis ikke er muligt, men at der dog kan være undtagelser, hvor den regionale domstol (der ikke har deltagelse af tekniske eksperter) kan se, at en tilkendegivelse er "manifestly incorrect": "This is generally prohibited because it would - in fact - involve a re- view of declarations of nullity by the Federal Patent Court by the in- fringement court, which would run counter to the hierarchy of in- 89 stances established by the legislator in the nullity appeal proceedings and the resulting allocation of jurisdiction in favour of the Federal Court of Justice […] However, an exception to the principle of priority of the first-instance opposition or nullity decision is mandatory where the revocation or declaration of nullity is manifestly incorrect and the infringement court, which is not itself composed of experts, can reliably recognise this incorrectness, because the technical questions arising are accessi- ble to it in view of the parties' submissions and can be conclusively answered by it on the basis of sufficient experience in the assessment of technical and patent law issues" (E774 vores understregning) På den baggrund kom den regionale domstol frem til, at allerede fordi be- grundelsen for dommen fra den tyske domstol ikke var kendt endnu, kunne den regionale domstole ikke vurdere, at den tyske domstols afgø- relse var "manifestly incorrect": "The injunction certificate was destroyed by the Federal Patent Court in the first instance in its ruling of 4 June 2024. It cannot be estab- lished that this decision is manifestly incorrect, as the reasons for the judgement are not yet available." (E774 vores understregning) Domstolen i Düsseldorf har endvidere i sin afgørelse fejlagtigt lagt til grund, at DEX må anses at være den aktive ingrediens, og ikke LDX, jf. punkt bb), side 13 i afgørelsen, E777. Retten i Düsseldorf har således anta- get, at DEX (og ikke LDX) er den aktive ingrediens. I afsnit (4), side 19, E783, synes retten også at antage, at den aktive ingredi- ens i relation til SPC-forordningens, artikel 1(b), M282, skulle være DEX, uanset at lægemiddelmyndighederne har vurderet, at den aktive ingredi- ens er LDX. Retten synes endvidere finde, at faktum er parallelt med faktum i sag C- 443/17 (Abraxis), som Takeda ovenfor i afsnit 6.1.5 har beskrevet ikke er re- levant for nærværende sag, hvor albumin alene udgjorde et hjælpestof (en coating) og ikke en del af det aktive stof/molekyle. Faktum i Abraxis-sagen er derfor afgørende forskelligt fra nærværende sag. Derudover er LDX klassificeret som en "new active substance"/"NAS", mens det virksomme stof i sag C- 443/17 (Abraxis) var klassificeret som en "known active substance". Retten i Düsseldorf har således hverken vurderet faktum eller jus korrekt og fejlagtigt ment, at nærværende sag svarer til situationen i Abraxis-sagen. 90 Allerede af disse grunde kan den regionale domstol i Düsseldorfs afgørelse ikke tillægges nogen vægt. 6.5 Afgørelsen om ugyldighed fra den tyske patentdomstol i første in- stans I relation til den skriftlige afgørelse fra den tyske patentdomstol, som STADA har indleveret som bilag 18, gør Takeda gældende, at der er en række fejl i afgørelsen, der fører til, at afgørelsen ikke er korrekt. Disse fejl omfatter punkterne gennemgået i punkt 6.5.1 til 6.5.6 nedenfor. 6.5.1 LDX er et samlet molekyle Først anerkendte den tyske domstol korrekt, at LDX er et samlet molekyle: "Damit handelt es sich bei Lisdexamfetamin urn einen Einzelwirk- stoff nach Art. 1 lit. b AMVO sowie um ein typisches Beispiel far ein Prodrug" (bilag 18, s. 10 E803) "Lisdexamfetamine is therefore a single active substance according to Art. 1 lit. b TPLRO [zic: SPC Regulation] and a typical example of a prodrug" (bilag 18, s. 28 E820) Men da patentdomstolen efterfølgende skal analysere praksis fra EU-Dom- stolen, foretager patentdomstolen en hypotetisk opdeling af LDX som væ- rende l-lysin og DEX for sig. På den baggrund kommer patentdomstolen frem det følgende: "Folglich handelt es sich beim eigentlichen Wirkstoff von Lisdexamfe- tamin urn den bereits zugelassenen Wirkstoff Dexamfetamin und mit Lysin ist lediglich ein weiterer Stoff zu Dexamfetamin hinzugefugt warden, der keine eigene Wirkung auf den menschlichen oder tieris- chen Organismus hat und fur den mithin die Erteilung eines neuen ESZ ausgeschlossen ist (EuGH, a.a.O. Rn. 25 — Abraxis; a.a.O. Rn. 42 — Santen), wobei es unbeachtlich ist, ob der Zusatzstoff Lysin an den allein therapeutischen Wirkstoff Dexamfetamin kovalent gebunden ist (EuGH, a.a.0. Rn. 25 — Forsgren)." (bilag 18, s. 11, E804) "Consequently, the actual active substance of lisdexamfetamine is the already authorized active substance dexamfetamine and with lysine only a further substance has been added to dexamfetamine, which has no effect of its own on the human or animal organism and for which the granting of a new SPC is therefore excluded (ECJ, loc. cit.loc. cit. para. 25 -Abraxis; loc. cit. para. 42 - Santen), whereby it is irrelevant whether the additive lysine is covalently bound to the solely therapeutic active substance dexamfetamine (ECJ, loc. cit. para. 25 - Forsgren)." (bilag 18, s. 28, E820) [understreget her] 91 De to udsagn er indbyrdes modstridende. Der er intet i praksis fra EU- Domstolen, der giver hjemmel til at foretage en opdeling af et molekyle, SPC-beskyttelse søges for molekylerne som helhed. I nærværende sag går SPC ansøgningen og Grundpatentet kun på LDX og altså ikke på hverken l- lysin eller DEX. Der er således ingen støtte i sagen for, at retten kan fore- tage en opsplitning af det samlede LDX-molekyle. Det er en afgørende fejl, der har direkte indflydelse på det resultat, retten kommer frem til. 6.5.2 SPC for prodrugs Effekten af den tyske patentdomstols afgørelse er for det første, at der ikke kan udstedes SPC for prodrugs: "Die bei einem Prodrug übliche Abspaltung des (selbst nicht reakti- ven) Molekulteils zur in vivoFreisetzung des aktiven Wirkstoffs, stellt zwar formal einen eigenstandigen metabolischen Schritt dar, der bei Darreichung des aktiven Wirkstoffs selbst zwangslaufig nicht auftritt. Damit ist aber gemag der EuGH-Rechtsprechung keine eigene thera- peutische Wirkung verbunden" (bilag 18, s. 13, E806). "The cleavage of the (itself inactive) part of the molecule for the in vivo release of the active ingredient, which is usual for a prodrug, formally constitutes an independent metabolic step which does not necessarily occur when the active ingredient itself is administered. However, according to ECJ case law, this is not associated with a sep- arate therapeutic effect." (bilag 18, s. 30 E822). Det er ikke korrekt. Takeda har redegjort for denne problemstilling i afsnit 6 ovenfor. SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler skal anvendes ved fortolk- ningen af SPC-forordningen for lægemidler og fastsætter udtrykkeligt, at den omstændighed, at der er udstedt SPC for en aktiv ingrediens, ikke ude- lukker udstedelse af andre SPC’er for derivater. I den forbindelse bemær- kes det, at patentdomstolen slet ikke har henvist til præambelbetragtning 14 af SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler. Det er en åbenlys fejl, da præambelbetragtning 14 og 17 udtrykkeligt slår fast, at der kan med- deles SPC for et derivat af et aktivstof, som allerede har SPC-beskyttelse som beskrevet ovenfor. Prodrugs, der vurderes at være NAS, herunder LDX, giver ikke blot min- dre ændringer til et kendt lægemiddel. De kræver deres egen fulde dossier- ansøgning om markedsføringstilladelse for en NAS uafhængigt af tidligere markedsføringstilladelser for den aktive metabolit, der henvises til afsnit 29-52 af Lincoln Tsangs juridiske responsum. Med en sådan MA følger en langvarig regulatorisk forsinkelse som opfylder formålet (såvel som betin- gelserne) for SPC. SPC-systemet eksisterer netop for at kompensere for så- 92 danne forsinkelser. Der er al mulig grund til, at ordningen skal gælde for prodrugs som LDX og i endnu højere grad i tilfælde som dette, hvor prod- ruget giver en betydelig forskel i effekt sammenlignet med DEX og aner- kendes af de kompetente myndigheder som et nyt aktivt stof i sig selv. Der henvises også til afsnit 4 ovenfor. 6.5.3 Forskellen på lægemiddelretten og SPC-systemet Den tyske patentdomstol foretager en forkert opdeling mellem lægemid- delretten og SPC-systemet på et forkert grundlag: "Eine „Neuheitspr0fung", also eine Prüfung, ob ein Wirkstoff, fur den eine Zulassung beantragt wird, sich im zulassungsrechtlichen Hin- blick von fruheren Wirkstoffen unterscheidet, findet bei der arznei- mittelrechtlichen Zulassung nicht statt. Vielmehr ist Ziel der Arznei- mittelzulassung allein der Schutz der Offentlichkeit (vgl. Erwagungs- grund 2 RL 2001/83/EG). Dabei sind stets Belege fur die Unbedenkli- chkeit und Wirksamkeit des zuzulassenden Wirkstoffs einzureichen (Art. 8 Abs. 3 lit. i) RL 2001/83/EG; fur Zulassungen nach deutschem Recht vgl. § 22 Abs. 1 Nr. 5, Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 bis 3 AMG). Hiervon wird der Antragsteller entbunden, wenn er die Zulassung eines — von ihm nachzuweisenden - Generikums beantragt (Art. 10 Abs. 1 Unterabs. 1 RL 2011/83/EG; § 24b Abs. 1 AMG). Eine Prüfung der Zu- lassungsbehorde, ob sich der Wirkstoff, fur den eine Zulassung bean- tragt wird, von fruheren Wirkstoffen unterscheidet, findet mithin nur statt, sofern ein Generikum beantragt wird; ist dies nicht der Fall, fin- det demgegenuber eine solche PrOfung nicht statt, die aber fur den Fall der Erteilung eines ESZ nach Art. 3 lit. b) und d) AMVO erforder- lich ist; insoweit unterscheidet sich mithin die zulassungs- von der zertifikatsrechtlichen Priffung. Dies schlieflt es aus, aus zulassungsre- chtlichen Ausführungen auf eine zertifikatsrechtliche Erteilbarkeit schliessen zu konnen." (bilag 18, s. 11-12, E804-E805, vores under- stregning) "A "novelty test", i.e. a test as to whether an active substance for which a marketing authorization is applied for differs from previous active substances in terms of marketing authorization law, does not take place in the case of marketing authorization under pharmaceuti- cal law. Rather, the sole aim of marketing authorization is to protect the public (see recital 2 Directive 2001/83/EC). Evidence of the safety and efficacy of the active substance to be authorized must always be submitted (Art. 8 para. 3 lit. i) Directive 200 1/83/EC; for authoriza- tions under German law, see Section 22 para. 1 no. 5, para. 2 sentence 1 nos. 1 to 3 AMG). The applicant is released from this obligation if he/she applies for the authorization of a generic product - to be proven by him/her (Art. 10 para. 1 subpara. 1 Directive 2011/83/EC; Section 24b para. 1 AMG). An examination by the approval authority 93 as to whether the active substance for which approval is sought dif- fers from previous active substances therefore only takes place if a generic is applied for; if this is not the case, no such examination takes place, which is, however, required in the case of the granting of an SPC pursuant to Art. 3 lit. b) and d) AMVO; in this respect, the ex- amination under approval law differs from the examination under certification law. This rules out the possibility of concluding that a certificate can be granted on the basis of statements under licensing law." (bilag 18, s. 29, E821, vores understregning) Den tyske patentdomstol angiver her, at en undersøgelse fra de regulatori- ske myndigheder af, om et virksomt stof adskiller sig fra et tidligere god- kendt virksomt stof, kun finder sted, hvis der ansøges om en generisk mar- kedsføringstilladelse. På baggrund af dette hævder patentdomstolen, at un- dersøgelsen under den lægemiddelregulatorisk lovgivning adskiller sig fra undersøgelsen efter SPC-reglerne, og at konklusioner fra den regulatoriske procedure for LDX bør udelukkes. Det er helt simpelt ikke korrekt. Ved ansøgning om markedsføringstilladelse med henblik på at vurdere, om et stof er et nyt virksomt stof i forhold til et tidligere virksomt stof, vur- derer de kompetente regulerende myndigheder netop, om produktet er nyt eller generisk. Der henvises til afsnit 5.4.1 og afsnit 5.5 ovenfor, samt til af- snit 42-52 af Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1335-M1338. Som nævnt ovenfor blev den relevante vurdering foretaget specifikt for LDX i forhold til DEX, og LDX blev følgelig tildelt status som "new active sub- stance", se afsnit 5.5. Den tyske domstols forståelse af de lægemiddelregulatoriske regler er for- kert, og det er en afgørende juridisk fejl, da det fører til, at patentdomstolen drager en forkert afgrænsning mellem de lægemiddelregulatoriske regler og SPC-lovgivningen. Afgørelsen fra den lægemiddelregulatoriske godken- delsesproces bør indgå i vurderingen efter SPC-lovgivningen og bør ikke udelukkes, som den tyske patentdomstol har gjort. Det er på baggrund af dette forkerte udgangspunkt om, at lægemiddel- myndighederne ikke vurderer, om et derivat er "nyt", dvs. har signifikant anderledes egenskaber, at den tyske patentdomstol herefter bortforklarer LDX' NAS-status. Den tyske domstol anerkender ellers på afgørelsens side 12, E804 (engelsk version på side 30, E822), at artikel 3(b) og 3(d) af SPC-forordningen, M283, kræver, at de regulatoriske myndigheder foretager en vurdering af om det virksomme stof, som der er udstedt markedsføringstilladelse for, adskiller sig fra tidligere virksomme stoffer. Patentdomstolen undlader dog at iden- tificere, at en sådan vurdering rent faktisk er blevet foretaget. 94 Såfremt den tyske domstol ikke havde misforstået den lægemiddelregula- toriske jura, var den med al sandsynlighed kommet frem til, at LDX var produktet i medfør af SPC-forordningens artikel 1(b) M282. Det er derudover også en væsentlig mangel ved afgørelsen, at den tyske domstol ikke forholder sig til, hvorfor SPC-reglerne og de lægemiddelregu- latoriske regler skulle anvende to forskellige kriterier/"thresholds". Som der er udførligt redegjort for i afsnit 5.1 ovenfor, må det være sådan, at hvis et stof er et nyt "aktivt stof" under de lægemiddelretlige regler, så må det også være en ny "aktiv ingrediens" under SPC-systemet, som den tyske patentdomstol da også lagde til grund i Paliperidonpalmitat-sagen. 6.5.4 Paliperidonpalmitatafgørelserne Den tyske patentdomstol anerkender i sin afgørelse præjudikatet fra den tyske afgørelse i paliperidonpalmitsagen (bilag V, M973, og Va, M985). Den tyske patentdomstol konkluderer ikke, at paliperidonpalmitatafgørelsen er forkert, selvom afgørelsen opretholder et SPC for et prodrug som gyldigt. I stedet forsøger patentdomstolen at differentiere de to sager fra hinanden (hhv. LDX/Elvanse® og paliperidonpalmitat/Xeplion®): "An dieser Beurteilung andert auch die Paliperidonpalmitat-Entschei- dung des 14. Senats des Bundespatentgerichts (Urt. v. 5. September 2017 - 14 W (pat) 25/16, GRUR Int 2017, 961) nichts, auf welche sich die Beklagte berufen hat. In dieser Entscheidung wurde ein ESZ fOr das Prodrug Paliperidonpalmitat erteilt, obwohl es bereits ein ESZ und eine fruhere Zulassung fur den Wirkstoff Paliperidon gab. Be- gründet wurde dies damit, dass eine eigene pharmakologische und metabolische Wirkung aufgrund einer deutlich verminderten Dosier- ungshaufigkeit, einer auflergewahnlich langsamen und kontinuierli- chen Freisetzung sowie einer deutlich verlangerten, therapeutisch an- gestrebten mittleren Wirkungsdauer, verbunden mit einer erleichter- ten Einhaltung der arztlichen Behandlungsrichtlinien und einer sehr viel hoheren Bioverfugbarkeit beim Wirkstoffderivat gegenuber dem nicht derivatisierten Wirkstoff vorlag. Solche deutlichen und umfan- greichen neuen pharmakologischen und metabolischen Eigenschaften weist Lisdexamfetamin aber nicht auf." (s. 13-14, bilag 18, E806- E807) "This assessment is not altered by the paliperidone palmitate decision of the 14th Senate of the Federal Patent Court (Urt. v. September 5, 2017 - 14 W (pat) 25/16, GRUR lnt 2017, 961), on which the defendant relied, does not change anything. In this decision, an SPC was granted for the prodrug paliperidone palmitate, although there was already an SPC and an earlier authorization for the active ingredient paliperidone. This was justified by the fact that a separate pharmaco- logical and metabolic effect was present due to a significantly re- duced dosing frequency, an exceptionally slow and continuous re- 95 lease and a significantly longer, therapeutically targeted average du- ration of action, combined with easier compliance with medical treat- ment guidelines and a much higher bioavailability of the active sub- stance derivative compared to the non-derivatized active substance. However, lisdexamfetamine does not exhibit such clear and extensive new pharmacological and metabolic properties." (s. 30, bilag 18 E822- E823) Den tyske domstols udtalelse om, at LDX "does not exhibit such clear and ex- tensive new pharmacological and metabolic properties" som paliperidonpalmitat, er helt ubegrundet. Oplysningerne i Grundpatentet, de regulatoriske doku- menter og de videnskabelige artikler i sagen viser, at denne tekniske vurde- ring er forkert. Der er væsentlige ligheder mellem effektprofilen for LDX som vurderet af MHRA, da MHRA kom frem til, at LDX skulle have "NAS"-status, og effektprofilen for paliperidonpalmitat som beskrevet i Pa- liperidonpalmitatsagerne. Kort sagt udgjorde paliperidonpalmitat et bety- deligt terapeutisk fremskridt, og det samme gælder for LDX, se afsnit 5.4 ovenfor. Patentdomstolens ubegrundede skelnen mellem LDX og paliperi- donpalmitat bør derfor ikke tillægges vægt. Desuden fastslog den tyske dom i paliperidonpalmitat-sagen, at et SPC kan udstedes for et prodrug, og baserede denne afgørelse på lægemiddeldirek- tivet, SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidlers præambelbetragt- ning (14) M88 og sag C-631/13 (Forsgren) M641. Det er selvmodsigende, at den tyske patentdomstol i LDX-sagen anerken- der Paliperidonpalmitat-dommen uden at kritisere den, mens patentdom- stolen i LDX-sagen tager det modsatte standpunkt ved tilsyneladende at af- vise muligheden for SPC’er for prodrugs og samtidig at benytte en uhjem- let og faktuelt forkert tilgang med at opdele LDX, uanset at det ubestridt er et samlet molekyle. 6.5.5 Den tyske domstol anvender EU-praksis forkert Den tyske patentdomstol drager fejlagtigt konklusioner på baggrund af sag C-443/17 (Abraxis) M709 og sag C-673/18 (Santen) M775, selvom de afgø- rende adskiller sig fra faktum i denne sag. Der henvises til afsnit 6.1.5 og 6.2 ovenfor. 6.5.6 Den tyske domstol anvender sin egen test for at vurdere, hvad der er en ny aktiv ingrediens efter SPC-forordningens artikel 1(b) Den tyske patentdomstol anerkendte, at paliperidonpalmitat var den aktive ingrediens i paliperidonpalmitatsagen, idet der var en række separate far- makologiske og metaboliske virkninger til stede. Imidlertid anfører patent- domstolen herefter, at LDX ikke har sådanne klare og omfattende nye far- makologiske og metaboliske egenskaber. Det vil sige, at den tyske patent- domstol har anvendt et nyt krav, hvorefter den aktive ingrediens skal ud- 96 vise "clear and extensive new pharmacological and metabolic properties" dvs. udvise "klare og omfattende nye farmakologiske og metaboliske egen- skaber" ("den foreslåede test"). Der er imidlertid flere problemer med denne test: i. Der er ingen støtte for den foreslåede test i SPC-forordningen, lægemid- deldirektivet, deres forarbejder eller retspraksis. ii. SPC ansøgningerne indeholder ikke oplysning, om denne test er opfyldt. iii. Vurderingen af, om der er ”klare og omfattende nye farmakologiske og metaboliske egenskaber”, kræver lægefaglig kundskab, som EU’s patent- kontorer ikke råder over. iv. Den foreslåede test kan ikke foretages på grundlag af et enkelt og objekt grundlag, og patentkontorernes individuelle skøn kan ikke forventes at lede til en ensartet praksis og vil derfor lede til betydelig retsusikkerhed og uensartet praksis i medlemsstaterne. 7 STADA HAR IKKE LØFTET SIN BEVISBYRDE FOR, AT AFGØREL- SEN OM AT MEDDELE SPC VAR FORKERT STADA har i afsnit B af sit afsluttende processkrift den 30. august 2024, E67-E70, gjort gældende, at der ikke skulle være en væsentlig forskel mel- lem LDX og DEX med hensyn til virkning og sikkerhed, og at LDX derfor ikke kan anses som en ny aktiv ingrediens. Dette er på trods af, at Takeda allerede den 12. januar 2024 gjorde gældende, at der er væsentlig forskel på virkning og/eller sikkerhed for LDX og DEX. Stridscertifikatet var blandt andet også udstedt på dette grundlag, hvorfor STADA også burde have været klar over, at STADA skulle modbevise denne omstændighed, hvis de ville gøre gældende, at Stridscertifikatet er ugyldigt. STADA har i forbindelse med ovenstående hævdet, at det er Takedas be- visbyrde at demonstrere denne forskel. STADAs anbringende herom er imidlertid forkert og bestrides. Takeda gør gældende, at det er STADAs bevisbyrde at bevise - på et sikkert grundlag - at patentmyndighedens afgørelse om at udstede Stridscertifika- tet er forkert, se afsnit 7.1 nedenfor. 7.1 Vedrørende bevisbyrden STADA bærer utvivlsomt bevisbyrden for deres anbringende om, at myn- dighedernes afgørelse om at tildele LDX NAS-status er forkert, og at Strids- certifikatet for LDX er ugyldigt. Hvis danske domstole skal tilsidesætte en myndigheds afgørelse, kræver det, at domstolen har et sikkert grundlag for at tilsidesætte afgørelsen, navnlig når afgørelsen beror på et fagkyndigt skøn fra den sagkyndige myndighed, som det er tilfældet her. 97 For så vidt angår spørgsmålet om, hvorvidt der er væsentlig forskel mellem LDX og DEX med hensyn til virkning og sikkerhed, så er dette et teknisk spørgsmål, som beror på en fagkyndig (herunder lægefaglig) skønsmæssig vurdering på baggrund af viden og praktisk erfaring indenfor området. I relation til lægemiddelmyndighedernes skøn bemærkes det, at det følger af Rettens Syvende Afdelings dom i sag T-611/18 (Polpharma v EMA), præ- mis 164, at domstolene har en begrænset adgang til at efterprøve lægemid- delmyndighedernes skøn på det EU-retlige område: "164 Når den administrative myndigheds afgørelse er resultatet af komplekse tekniske vurderinger, f.eks. på det medicinsk-farmakolo- giske område, kan disse principielt kun underkastes en begrænset domstolskontrol, der indebærer, at Unionens retsinstanser ikke kan sætte deres vurdering af de faktiske omstændigheder i stedet for myndighedens vurdering" (M813, vores understregning) Sagen omhandlede EMA's nægtelse af at udstede en markedsføringstilla- delse efter den centrale procedure for Polpharmas lægemiddel. Det bemær- kes, at Rettens afgørelse blev appelleret i sag C-438/21 P for EUDomstolen, men at EU-Domstolen ikke tilsidesatte præmisserne om omfanget af dom- stolsprøvelsen. Tilsvarende fremgår det af præmis 51 til Rettens afgørelse i sag T-211/18 (Vanda Pharmaceuticals mod Kommissionen): "Hvad angår Kommissionens udøvelse af sit skøn bemærkes, at det fremgår af fast retspraksis, at Unionens retsinstanser, når Unionens myndigheder har en vid skønsbeføjelse, navnlig vedrørende vurderingen af faktuelle forhold af videnskabelig og teknisk meget kompliceret karakter, til at bestemme karakteren og omfanget af sine tiltag, bør begrænse sig til at undersøge, om udøvelsen af dette skøn er behæftet med en åbenbar fejl, om der foreligger magtfordrejning, eller om disse myndigheder åbenbart har overskredet grænserne for deres skøn. I en sådan situation kan Unionens retsinstanser således ikke sætte deres egen vurdering af de faktiske omstændigheder af vi- denskabelig og teknisk karakter i stedet for Unionens myndigheders, som i henhold til EUF-traktaten varetager denne opgave alene (jf. i denne retning dom af 21.7.2011, Etimine, C-15/10, EU:C:2011:504, præmis 60, af 30.4.2015, Polynt og Sitre mod ECHA, T-134/13, ikke trykt i Sml., EU:T:2015:254, præmis 52, og af 11.5.2017, Deza mod ECHA, T-115/15, EU:T:2017:329, præmis 163)." M725 Der henvises også til pkt. 64 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, M1340. 98 Sag T-611/18 M787 og T-211/18 M719 omhandlede skøn fra de europæiske lægemiddelmyndigheder i henhold til "den centrale procedure", men det er af hensyn til den EU-konforme fortolkning klart, at samme formodning for rigtighed af lægemiddelmyndighedernes fagkyndige skøn også må gælde for lægemiddelmyndighedernes skøn under den "decentrale procedure". Det samme udgangspunkt gør sig også gældende i almindelig dansk for- valtningsret om domstolsprøvelse af fagmyndighedens skøn, se blandt an- det Niels Fenger, Forvaltningsret, 1. udgave, 2018, s. 924-927 M1133- M1136. Det følger af praksis fra Højesteret, at det kræver et sikkert grundlag at tilsi- desætte afgørelser truffet på baggrund af et fagligt skøn truffet af myndig- hederne, herunder også på det patentretlige område, jf. blandt andet U 2000.645 H M395, U 2008.2554 H M405 og U 2012.2649 H M417. 7.2 Begrænset prøvelse af lægemiddelmyndighedernes faglige vurdering Lægemiddelmyndigheden i Storbritannien ("MHRA") bekræftede, at LDX var et nyt virksomt stof (NAS), idet betingelserne i artikel 10.2.b i Læge- middeldirektivet er opfyldt (se uddraget fra Final Assessment Report, bilag G, E396-E397) og afsnit 5.4 ovenfor. Det var MHRAs vurdering, at LDX' virkning (efficacy) afviger betydeligt fra DEX' virkning. MHRA anførte helt specifikt, at det forhold, at den aktive del ("active moiety"), der cirkulerer rundt i kroppen, er den samme efter administration af både LDX og DEX, ikke blev anset for at være relevante i forhold til beslutningen om at klassi- ficere LDX som en ny aktiv ingrediens (bilag G, side 6, tredje bullet point, E396). MHRA var således fuldt ud klar over, hvad der var "active moiety", da MHRA foretog sin vurdering og bemærkede udtrykkeligt, at "The active substance under consideration is that contained in the pharmaceutical form, not what its metabolite(s) might be", se bilag G, E396. MHRA og de øvrige lægemiddelmyndigheder i de berørte medlemsstater (herunder Lægemiddelstyrelsen i Danmark) har på baggrund af en omhyg- gelig teknisk prøvelse af materialet indgivet til lægemiddelmyndighederne i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse foretaget denne lægefaglige skønsmæssige vurdering. Lægemiddelmyndighederne vurderede, at der var væsentlig forskel med hensyn til virkning mellem LDX og DEX. Selvom det er referencemedlemsstatens (Storbritanniens) myndigheder, der foretager undersøgelsen af ansøgningen om markedsføringstilladelse, her- under NAS-status, så skal lægemiddelmyndighederne i de berørte med- lemsstater (Concerned Member States) være enige i afgørelsen, før der kan udstedes en markedsfø- ringstilladelse med NAS-status, jf. duplikken 99 punkt 3.2 og Dr. Lincoln Tsangs juridiske responsum, pkt. 13, M1325, 48, M1337 og 54, M1338. STADA har ipå ingen måde bevist, at myndighedernes lægefaglige vurde- ring er forkert på en måde, som giver retten et sikkert grundlag for at tilside- sætte MHRA og Lægemiddelstyrelsens skøn. I den forbindelse bemærkes, at patentmyndighederne ikke har de relevante kvalifikationer til at vurdere, om LDX' egenskaber "afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning" fra DEX. Prøvelsen heraf må derfor være yderst begrænset, hvis patentmyndighederne overho- vedet er i stand til at prøve dette. STADA har på den baggrund ikke på nogen måde løftet sin (tunge) bevis- byrde for, at MHRA og de øvrige lægemiddelmyndigheders lægefaglige vurdering var forkert. 7.3 Dolder, et al. (bilag 14, E717) I forhold til artiklen af Dolder, m.fl. (bilag 14, "Dolder", E717) gør Takeda gældende, at Dolder ikke bør tages i betragtning, da den blev offentliggjort, efter at lægemiddelmyndighederne havde udstedt markedsføringstilladel- sen for Elvanse, og at Dolder under alle omstændigheder ikke ændrer ved, at LDX er en ny aktiv ingrediens, jf. SPC-forordningens artikel 1(b), M282, fordi Dolder en enkelt, fejlbehæftet undersøgelse, der ikke modbeviser, at der er en signifikant forskel i farmakologisk virkning mellem LDX og DEX og ikke modbeviser, at der er en signifikant forskel mellem LDX og DEX med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. 7.3.1 Dolder, et al. (bilag E717) er udgivet efter Lægemiddelstyrelsens afgø- relse om udstedelse af markedsføringstilladelse for Elvanse® Takeda gør dels gældende, at materiale offentliggjort efter meddelelse af den underliggende markedsføringstilladelse vedr. det tekniske grundlag for at udstede SPC ikke kan tages i betragtning under SPC-forordningens artikel 15. Dolder (bilag 14, E717) er udgivet den 7. september 2017, mens den første markedsføringstilladelse for Elvanse® i Danmark blev udstedt den 14. fe- bruar 2013. (se bilag 3, E431). Spørgsmål om, hvad der udgør produktet beskyttet af SPC, skal afgøres på grundlag af det, der fremgår af de dokumenter, som dannede grundlag for markedsføringstilladelsen, på hvilken der blev udstedt et SPC. Det ses blandt andet af præmis 37, 38 og 42 af sag C-631/13 (Forsgren), M647-648, at EU-Domstolen her kun inddrog oplysninger tilgængelige på tidspunktet for udstedelsen af markedsføringstilladelsen. 100 Europa-Kommissionen opsummerede i præmis 31 af C-631/13 (Forsgren), M646, retstilstanden om yderligere dokumentation ud over de regulatori- ske dokumenter: "Kommissionen har tilføjet, at den ordning, der følger af forordning nr. 469/2009, har til formål at fastsætte en vis enkelhed og gennemsig- tighed. Dette formål kan ikke opnås, hvis den kompetente myndig- hed på baggrund af andre kilder end markedsføringstilladelsen er forpligtet til at efterprøve, om det omhandlede stof er en aktiv ingre- diens." [understregning tilføjet, M647] EU-Domstolen tilsidesatte ikke dette udsagn men inddrog det derimod i sin afgørelse, hvormed EU-Domstolen må siges at have tiltrådt Kommissio- nens bemærkning. Tilsvarende har den engelske Court of Appeal (Lord Justice Birss) ræsonne- ret i UK Court of Appeals sag [2024] EWCA Civ 128 af 15. februar 2024, M1115: "35. I agree with counsel for the Comptroller that the fact the SPC scheme is meant to be relatively simple to administer by a patent of- fice has a bearing here, in that it ought not require minute analysis of the lengthy detailed annex to a marketing authorisation to answer the relevant question." (vores understregning) Dette finder også støtte i de svenske afgørelser PMÖÄ 12516-21, M1025 og M1027-M1030, og PMÖÄ 10788-22, M1070-M1074, fra den svenske Patent- och marknadsöverdomstolens ved Svea Hövrett, samt i pkt. 4.4 af rettens afgørelse i valaciclovir-sagen for retten i Haag, bilag Xa,, M915. Det støttes ydermere i Max Planck Instituttets Study on the Legal Aspects of SPC, 2018, s. 142-143, M1161-1162. Der er således omfattende støtte for, at patentmyndighederne ikke skal fo- retaget en fornyet teknisk og lægefaglig vurdering, når de skal vurdere, om der kan udstedes SPC. Patentmyndighederne bør således ikke efterprøve SPC-ansøgningers un- derliggende tekniske data, som lægemiddelmyndighederne har prøvet i forbindelse med behandling af ansøgningen om markedsføringstilladelse. Følgelig kan en artikel udgivet efter udstedelse af markedsføringstilladel- sen ikke tages i betragtning, når Sø- og Handelsretten skal vurdere, om Stridscertifikatet er ugyldigt i medfør af SPC-forordningens artikel 15(1). Der henvises også til pkt. 12 til 17 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1270, herom. Takeda har brugt betydelig tid og forskningsomkostninger på at udvikle LDX og Elvanse®. Til brug for NASstatus måtte Shire (nu Takeda) således indlevere fuldt regulatorisk dossier. Det indebærer, at Shire (nu Takeda) 101 måtte gennemføre alle de farmaceutiske (fysisk-kemiske, biologiske og mi- krobiologiske) tests, præ-kliniske forsøg, samt fase I, -II og -III kliniske for- søg. Der henvises til pkt. 42 til 52 af Dr. Lincoln Tsangs juridiske re- sponsum, M1335- M1338. Efter lægemiddelmyndighederne kom frem til, at LDX havde NAS-status, måtte Shire (nu Takeda) herefter også vente 8,5 år med at udnytte eneretten tildelt ved Grundpatentet frem til, at lægemiddelmyndighederne udstedte markedsføringstilladelsen for Elvanse®. Denne forsinkelse af udstedelsen af en markedsføringstilladelse for et nyt virksomt stof er præcis den type for- sinkelse, som SPC-forordningen blev indført for at kompensere for. Hvis et lægemiddel vurderes af de regulatoriske myndigheder til at være et "nyt aktivt stof", gælder der samme krav til markedsføringstilladelsesan- søgningen som for andre (ikke-derivativ) nye aktive stoffer, herunder at der skal laves fulde kliniske forsøg og indgives fuldt dossier. Den direkte konsekvens af at søge en markedsføringstilladelse for et "nyt aktivt stof" er derfor, at ansøgeren skal investere i de fulde forsøg og vente den yderligere periode, der er nødvendig for at vurdere en "new active substance". Når an- søgeren har måttet acceptere og efterleve de konsekvenser, ville det ikke give mening, hvis lægemiddelmyndighedens vurdering ikke blev lagt til grund, når patentmyndigheden skal vurdere, om der kan meddeles SPC. Desuden er denne tilgang helt i overensstemmelse med EU-Domstolens fortolkning af "aktivt stof" som "aktivt stof" i henhold til den regulatoriske lægemiddellovgivning. Målet om en ensartet løsning taler for, at patentmyndighederne og domsto- lene ikke skal inddrage materiale udgivet efter, dokumenterne der ligger til grund for markedsføringstilladelsen, idet patentmyndighederne ikke kan og derfor ikke bør efterprøve det lægemiddelfaglige skøn. Patentmyndig- hederne har ikke har den fornødne lægefaglige kompetence til at vurdere, om lægemiddelmyndighedernes vurdering, må anses for (åbenbart) for- kert, i lyset af efterfølgende dokumenter. Dertil kommer, at patentmyndig- hederne som udgangspunkt ikke foretager litteratursøgning mv. for at fast- slå, om lægemiddelmyndighedernes skøn er korrekt. Det må derfor forventes at ville føre til forskellige afgørelser i de enkelte lande, hvis patentmyndighederne skulle foretage en sådan skønsmæssig vurdering af lægemiddelmyndighedernes vurdering. Dette ville være i strid med hensigten bag SPC-reglerne, som er, at SPC-systemet skal være simpelt og transparent, som uddybet i afsnit 5.4 og 7.1 og pkt. 41(d) af Sir Robin Jacobs responsum (M1277-1278). STADA har derudover i pkt. 8 og 9 af STADAs processkrift II anført, at fordi lægemiddelmyndighederne tager stilling til ansøgers egne videnska- belige data, skulle det også begrunde, at der må inddrages materiale fra pe- rioden frem til udstedelse af SPC. 102 Dertil kommer, at lægemiddelmyndighederne vil efterspørge yderligere in- formation, hvis de finder, at det er relevant. Dette er der taget hensyn til i ansøgningsprocedurerne ved at give mulighed for "clock stop"-perioder, hvilket er perioder, hvor vurderingen af en ansøgning officielt stoppes, mens ansøgeren forbereder svar på spørgsmål fra lægemiddelmyndighe- derne. Lægemiddelmyndighederne træffer altid deres afgørelser på bag- grund af de data, som ansøger har indleveret. STADA anførte i punkt 5 i sit processkrift II, at Takedas standpunkt er for- kert, idet STADA bl.a. henviste til den tyske patentdomstols afgørelse om LDX, som STADA hævder citerer Dolder-artiklen (tillæg 13). Dette er dog noget overraskende for Takeda, da STADA er part i den tyske sag. Der hen- vises i den tyske afgørelse (bilag 13) slet ikke til Dolder-artiklen (bilag 14), og artiklen blev ikke lagt til grund, idet den var blevet udgivet for sent (som fremhævet af retten under hovedforhandlingen). Det bemærkes, at STADA i pkt. 10 af processkrift II har bemærket, at Ta- keda ikke har "løftet sin bevisbyrde" for, at materiale udgivet efter udste- delse af markedsføringstilladelsen ikke er relevant. Takeda har ikke en så- dan bevisbyrde. Der er tale om et juridiske anbringende, og Sø- og Han- delsretten skal selvfølgelig blot lægge den korrekte jus til grund. 7.3.2 Dolder, et al. (bilag 14, E717) modbeviser ikke, at der er væsentlig for- skel på LDX og DEX i relation til sikkerhed og/eller virkning 7.3.2.1 Hovedpunkter Takeda gør yderligere gældende, at STADA med Dolder (bilag 14, E717) under alle omstændigheder ikke har løftet sin bevisbyrde for, at Sø- og Handelsretten kan tilsidesætte lægemiddelmyndighedernes afgørelse om, at LDX adskiller sig væsentligt fra DEX for så vidt angår sikkerhed og/eller virkning. Den tekniske tvist omhandler, hvorvidt lægemiddelmyndighederne har truffet en forkert afgørelse ved at fastslå, at LDX er et NAS, da LDX er væ- sentligt forskellig fra DEX for så vidt angår effektivitet og/eller sikkerhed. Det er STADAs bevisbyrde at bevise, at det er tilfældet. Der gælder en for- modning for, at lægemiddelmyndighedernes afgørelse er korrekt, og STADA skal bevise på et sikkert grundlag, at lægemiddelmyndighedernes af- gørelse var forkert. Myndigheden har truffet sin afgørelse på baggrund af en række tekniske dokumenter og kliniske forsøg. STADA kan ikke løfte den bevisbyrde ved at henvise til ét enkeltstående studie, der i øvrigt har en række kritikpunk- ter, som forfatterne selv har nævnt, se nedenfor. Det er først værd at nævne, at den beslutning, der er truffet af den britiske MHRA, støttes bl.a. af de videnskabelige artikler af Mattingly (bilag Y, of- 103 fentliggjort i 2010, E685), Ermer bilag Å, offentliggjort i 2010, E697) og Jasin- ski (bilag AA, offentliggjort i 2009, E663), der beskriver LDX' metaboliske og farmakologiske egenskaber i detaljer samt den deraf følgende kliniske effekt. Dette støttes ligeledes af beskrivelsen og de eksperimentelle data i Grund- patentet, jf. bilag 1. Figur 6 i Grundpatentet, E174, der er gengivet nedenfor, viser den gennemsnitlige plasmakoncentration af LDX og DEX efter oral administration som forklaret i afsnit [0029] i Grundpatentet. Figur 6 viser, at administration af LDX fører til en langsommere frigivelse og en lavere maksimal plasmakoncentration (Cmax) end ved administration af DEX. Der- ved opnås, at virkningen holder længere, ligesom det høje "boost" i plasma- koncentrationen, der normalt ses umiddelbart efter administration af de- xamfetamin, undgås, hvilket nedsætter risikoen for misbrug af lægemidlet. De eksperimentelle data, der er vist i figur 6, er også vist i tabel 3 i afsnit [0110] i Grundpatentet, E125, hvoraf det ses, at den maksimale plasmakon- centration (Cmax) efter administration af LDX ("Lys-Amp") kun udgør 55% af den maksimale plasmakoncentration (Cmax) efter administration af DEX ("Amp"). I overensstemmelse hermed forklares det i afsnit [0110], E125, at: "Extended release was observed in all four L-lysine-d-amphetamine dosed animals and Cmax was substantially decreased compared to ani- mals treated with d-amphetamine sulfate" (vores understregning) En lignende PK-profil for LDX i mennesker fremgår af figur 54 i Grundpa- tentet, E222. Baseret på de studier, herunder kliniske studier, der er rappor- teret i Grundpatentet, blev det konkluderet i tredjesidste og sidste sætning i afsnit [0178], E152, at: "Based on the results of this clinical study, L-lysine-d-amphetamine would be an effective oncedaily treatment for ADHD […] Based on these observations L-lysine-d-amphetamine should also have abuse- resistant properties in humans.” (vores understregning) Der er også støtte for dette i den videnskabelige litteratur, hvor det er vel- beskrevet, at LDX' metaboliske og farmakologiske egenskaber og den deraf følgende kliniske effekt gør LDX til den foretrukne behandling af ADHD (se eksempelvis Mattingly, bilag Y, E685). Endvidere, som diskuteret oven- for, er Elvanse® godkendt til én daglig administration, hvorimod DEX skal doseres flere gange dagligt for at varetage symptomkontrol igennem hele dagen (se blandt andet de engelske og svenske doseringsvejledninger i bi- lag Z, E651, og Ø, E515). Denne forskel i doseringsregime bekræfter forskel- len i effektprofiler. Egenskaberne ved LDX var klinisk bevist i talrige storskala kliniske forsøg, der involverede 1941 deltagere, der blev admini- streret LDX (se bilag 3, s. 48, af Public Assesment Report, E499). 104 I punkt 49 i sit afsluttende indlæg anfører STADA, at Dolder-artiklen (bilag 14, E717) viser, at "med hensyn til virkning og sikkerhed adskiller lisde- xamfetamin sig ikke fra dexamfetamin". Dolder adresserer imidlertid ikke de faktorer, der fik MHRA til at give NAS-status til LDX. Dolder omhandler ikke sikkerheden eller effekten af LDX sammenlignet med DEX, og Dolder kommenterer heller ikke de for- skellige doseringsregimer for LDX og DEX. Dolder adresserer kun snævert farmakokinetik og i meget begrænset omfang farmakodynamik (hos raske patienter), men siger intet om effekt eller sikkerhed hos patienter, der lider af ADHD. Artiklen omhandler derfor ikke direkte nogen af de faktorer, der ligger til grund for de kompetente regulatoriske myndigheders vurdering af det nye aktivstof. STADA hævder, at britiske MHRA nåede frem til en anden konklusion end Dolder, fordi MHRA i modsætning til Dolder ikke havde adgang til en di- rekte sammenligning af de farmakokinetiske profiler for LDX og DEX hos mennesker. De regulatoriske myndigheder har imidlertid ikke brug for en head-to-head undersøgelse mellem DEX og LDX for at vurdere, om LDX er et nyt aktivstof. Det anerkendte MHRA selv og bemærkede: "Head-to-head comparisons between lisdexamfetamine and IR dex- amfetamine are lacking. The CHMP reflection paper states that, al- though direct comparative data is the preferred way to demonstrate the differences claimed, “indirect, non-comparative evidence may be acceptable, if scientifically justified”. The data provided to support the applicant’s position are considered to be in line with these stated principles." (bilag G, s. 2, vores understregning, E396). På grundlag af de fremlagte data anså de regulatoriske myndigheder LDX for at være et »nyt virksomt stof«, og at der forelå tilstrækkelige data til vi- denskabeligt at begrunde dette. Det forhold, at MHRA ikke havde nogen head-to-head undersøgelse, er ikke et problem. Som det fremgår af de re- gulatoriske dokumenter, havde MHRA effektivitets- og sikkerhedsdata, der viste, at LDX var sikkert og effektivt, hvis det blev administreret én gang dagligt. Det var også velkendt i klinisk praksis, at DEX skal admini- streres flere gange om dagen for at opnå symptomkontrol i løbet af dagen. At de regulerende myndigheder havde ret i deres vurdering, bekræftes derfor også af forskellene i doseringshyppighed mellem LDX og DEX, jf. af- snit 7.2.2 nedenfor. I modsætning til MHRA's omfattende vurdering og de mange supplerende undersøgelser, der er i overensstemmelse med denne vurdering, er Dolder derimod et enkelt studie. Takeda gør derudover gældende, at der er en række mangler, forhold og svagheder ved Dolder (bilag 14, E717), som medfører, at den ikke kan anses at give et sikkert grundlag for, at lægemid- delmyndighederne tog fejl ved deres vurdering af, at LDX adskiller sig væ- 105 sentligt fra DEX i forhold til effektivitet og/eller sikkerhed. Dolder-artiklen, som har en række metodiske fejl, og som ikke engang måler effektivitet, gi- ver ikke sikkert grundlag for at tilsidesætte lægemiddelmyndighedernes skøn. STADA har i forhold til den mekanisme, hvormed LDX omdannes i krop- pen i pkt. 13 til 17 af processkrift II anført, at "der skal være opnået en vis kon- centration af lisdexamfetamin i kroppen, før den menneskelige organisme enzymer begynder at omdanne lisdexamfetamin til dexamfetamin (ved fraspaltning af L-ly- sin), og at denne omdannelse herefter sker uden ophold.". STADA imidlertid ikke har nogen støtte for det. Det bemærkes hertil, at en- zymet, der står for hydrolyse af LDX, er ukendt både i mennesker og rotter. Der er således tale om ikke-underbyggede tekniske argumenter fremført af STADAs advokater. Dertil kommer, at STADAs konklusion om, hvordan LDX hydrolyseres "flow-dependent", er modsagt af en række videnskabelige artikler se ek- sempelvis Jasinski (bilag AA, E664), s. 420: "An initial pharmacokinetic study of orally administered LDX found a longer Tmax and a lower Cmax for d-amphetamine from LDX than from immediate-release d-amphetamine, which may be attributed to the absorption of LDX and its conversion to d-amphetamine via rate- limited hydrolysis (Jasinski and Krishnan, 2006)" (vores understregn- ing) Uanset hvordan LDX rent teknisk hydrolyseres, ændrer det imidlertid ikke på, at LDX er egnet til at doseres en enkelt gang om dagen, mens DEX skal gives 2 til 3 gange om dagen for at få symptombehandling hele dagen, hvil- ket MHRA har vurderet resulterer i, at LDX er væsentligt forskellig fra DEX inden for virkning (efficacy). Det er heller ikke korrekt, når STADA i pkt. 24 har kritiseret, at Jasinski (bi- lag AA) ikke omtaler farmakokinetiske data. Som nævnt ovenfor nævner Jasinski på s. 420, E664, at "An initial pharmacokinetic study of orally administered LDX found a longer Tmax and a lower Cmax for d-amphetamine from LDX than from immediate-release d-amphetamine, which may be attributed to the absorption of LDX and its conversion to d-amphetamine via rate- limited hydrolysis (Jasinski and Krishnan, 2006)" (vores understregn- ing) STADA har i pkt. 25 af processkrift II anført, at Jasinski-artiklen er finansie- ret af Shire (nu Takeda). Takeda finder, at dette er irrelevant og helt som forventet. Studierne er foretaget, før LDX fik markedsføringstilladelse, hvorfor det er naturligt, at Shire som udvikler af og med adgang til læge- 106 midlet på det pågældende tidspunkt ville bidrage til studiet. Endvidere så er Jasinski-artiklen offentliggjort i et velanset tidsskrift efter peer-review. 7.3.2.2 Ingen vurdering af virkning (efficacy) Som nævnt ovenfor måler Dolder ikke virkning (efficacy), og det kan der- for ikke underminere MHRAs konklusion om, at LDX adskiller sig markant fra DEX med hensyn til effektivitet. Det kan heller ikke underminere den videnskabelige konsensus, der er i de regulatoriske dokumenter og ret- ningslinjerne for ADHD-behandling om de signifikante forskelle i effektivi- tet mellem LDX og DEX (bilag Z og Ø). På dette punkt siger Dolderartiklen ikke noget relevant. 7.3.2.3 Metodiske mangler Når forfatterne i Dolder (bilag 14, E717) diskuterer resultaterne, peger for- fatterne selv på en række metodiske mangler i undersøgelsen (bilag 14, side 8, venstre spalte, sidste afsnit til side 9, venstre spalte, første afsnit, E725), herunder: (i) den administrerede dosis af LDX i forsøget var højere end den hø- jeste godkendte terapeutiske dosis af LDX (overdosering), (ii) kun én enkelt dosis af LDX og DEX blev testet, og (iii) forsøgspersonerne blev udvalgt til misbrugsundersøgelsen uden at de havde erfaring med stof- eller substansmisbrug. 7.3.2.3.2 Udvælgelse af dosis Deltagerne blev administreret ækvimolære mængder af LDX (100 mg), DEX (40 mg) eller placebo. Forfatterne påpeger, at de kun brugte én relativt høj dosis af LDX og DEX, hvor LDX-dosis var højere end den maksimalt anbefalede dosis på 70 mg/dag. Dosen på 100mg LDX er således heller ikke omfattet af Elvanses® markedsføringstilladelse. Forfatterne nævner videre, at de ikke kan udelukke mulige forskelle i farmakokinetikken og farmako- dynamikken for LDX og DEX ved lavere eller højere doser end dem, der blev brugt i den aktuelle undersøgelse, og at yderligere undersøgelser med højere og lavere doser af LDX og DEX ville være nødvendige for at validere deres resultater: "The present study has limitations. We used only one relatively high dose of lisdexamfetamine and D-amphetamine. We cannot exclude possible differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisdexamfetamine and D-amphetamine at lower or higher doses than those used in the present study. Additional studies that adminis- ter 50 and 150 mg lisdexamfetamine and 20 and 60 mg D-ampheta- 107 mine, respectively, would be needed to further validate the present findings" (vores understregning, bilag 14, s. 8, E724) 7.3.2.3.3 Udvælgelse af deltagere Til undersøgelsen blev deltagere udvalgt, som ikke havde erfaring med eu- foriserende stoffer (med undtagelse af lejlighedsvis cannabisbrug). Dog på- peger forfatterne af publikationen udtrykkeligt, at misbrugsundersøgelser af denne type typisk udføres på personer med erfaring indenfor substans- misbrug (bilag 14, side 9, venstre spalte, første afsnit, E725): "Finally, we assessed the subjective effects of the substances in healthy subjects while abuse liability studies are typically conducted in substance-experienced subjects." I modsætning hertil blev Jasinski-undersøgelserne (bilag AB) udført på grundlag af den mere typiske patientpopulation af forsøgspersoner med er- faring med stofmisbrug. 7.3.2.3.4 Dobbelt-indkapsling af prøverne I Dolder (bilag 14, E717) anvendtes specialformuleringer af LDX og DEX. For at fremstille disse formuleringer blev DEX først indkapslet i gelatine- kapsler "lignende" (dvs. ikke identiske med) de markedsførte LDX-kapsler. Derefter blev kapslerne af DEX og LDX indkapslet i endnu en gelatinekap- sel (bilag 14, side 3, venstre spalte, E720). Dermed var de formuleringer, der blev administreret i undersøgelsen, dobbelt-indkapslede og er derfor ikke repræsentative for de markedsførte formuleringer, som er godkendt af læ- gemiddelmyndighederne, hvorfor resultaterne af undersøgelsen ikke med rette kan ekstrapoleres til de regulatorisk godkendte og markedsførte pro- dukter. For eksempel gør produktresuméet for DEX (bilag 8, afsnit 2, E377) det klart, at den markedsførte formulering er en tablet og ikke en kapsel, og bestemt ikke en dobbeltindkapslet kapsel. Efter oral administration skal både den ydre og indre kapsel opløses i mave-tarmkanalen, før DEX frigi- ves, i modsætning til DEX-tabletter, som er med øjeblikkelig frigivelse. Dol- der-artiklen forsøger end ikke at validere, at dobbelt-indkapslingen ikke påvirker de rapporterede data, herunder plasmakoncentrations profilen. Som diskuteret nedenfor i afsnit 7.3.2.4 er der væsentlige forskelle mellem de farmakokinetiske data for DEX (især Tmax), som blev opnået i Dolder (bilag 14, E721), og værdierne for markedsførte DEX-produkter. 7.3.2.4 Farmakokinetiske data Der henvises til Figur 1 i Dolder (bilag 14, E717). Figuren viser to kurver (en for DEX og en for LDX), der ved første øjekast har en lignende form. Efter administration af DEX er den maksimale plas- 108 makoncentration af d-amphetamine på ca. 120 ng/ml. Efter administration af LDX opstår den maksimale plasmakoncentration af d-amphetamin se- nere og er ifølge Tabel 1 i bilag 14, E721, på 118 ng/ml. Cmax-værdien efter administration af 100 mg LDX (118 ng/ml) adskiller sig tydeligt fra den, der er beskrevet i anden videnskabelig litteratur, se for ek- sempel Ermer et al. 2010 (bilag Å, E701). Ermer et al. fandt en gennemsnit- lig Cmax-værdi på 85 ng/ml efter administration af 100 mg LDX. Cmax- værdien rapporteret af Dolder et al. er derfor næsten 40 % højere end den, der tidligere er rapporteret, men på side 9 konkluderer Dolder et al., at "[d]e foreliggende farmakokinetiske data for lisdexamfetamin og D-amfetamin er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser […]", med henvisning til bl.a. Er - mer et al., 2010, bilag Å, E726. Dette er åbenlyst ikke korrekt på grundlag af de ovenfor citerede tal, men dette er ikke kommenteret af Dolder et al. Den Tmax, der beskrives i Dolder (bilag 14, E721), stemmer i øvrigt heller ikke med, hvad der i øvrigt beskrives andre steder om DEX. Dolder beskri- ver Tmax for DEX til at være på 3,3 timer (interval: 2,7-3,9 timer). Til sam- menligning er Tmax for DEX-lægemidlet Attentin® kun 1,5 time, altså ikke engang halvt så lang (se produktresumeet for Attentin® bilag 8, afsnit 5.2, E390). Dette kunne igen forklares med en utilsigtet ændring i opløsnings- profilen på grund af den dobbelte indkapsling. De farmakokinetiske data, der fremgår af Dolder-artiklen, er dermed ikke overensstemmende med, hvad andre studier viser. Det bestrides derfor, at den maksimale plasmakoncentration er næsten identisk for LDX og DEX, som Dolder-artiklen angiveligt skulle vise. 7.3.2.5 Lavere misbrugspotentiale LDX har et markant lavere misbrugspotentiale sammenlignet med DEX ved oral og parenteral administration. Resultaterne i Dolder (bilag 14, E717) ændrer ikke herved. I pkt. 17 af processkrift II, E85, har STADA angivet, at Dolder-artiklen viser den maksimale plasmakoncentration, og hævder, at dette viser styrken af den euforiske effekt. Takeda bestrider dette. Der henvises til Jasinskis studie, der testede risi- koen for oralt misbrug af 100 mg LDX mod 40 mg DEX (ækvimolære mængder) i misbrugserfarne forsøgspersoner og viste, at LDX har betyde- ligt lavere misbrugspotentiale (se Jasinski m.fl., 2009, bilag AA, s. 426, 3. af- snit, E670). Jasinski m.fl. fandt en signifikant forskel i vurderinger af stof- fets tiltrækningsværdi, hvor forsøgspersoner vurderede 40 mg DEX signifi- kant højere end 100 mg LDX. Den euforiske effekt påvirkes således også af hastigheden, hvorved plasmaniveauet opnås. 109 STADA har i pkt. 22 henvist til, at "DRQO Liking Scores" for LDX og DEX ikke er væsentligt forskellige, jf. Jasinski, 2009 (bilag AA, E422), med hen- visning til side 4 af artiklen. Det er ikke korrekt. STADA refererer sandsynligvis her til sammenligningen mellem 40 mg DEX og 150 mg LDX, men da Jasinski forklarer i abstract til artiklen, at 40 mg DEX svarer til 100 mg LDX (hvilket STADA også selv har angivet flere gange), er det ikke overraskende, at "drug liking" for en 40mg DEX dosis ikke er væsentlig forskellig fra en dosis på 150 mg LDX (som svarer til 150% af den anvendte dosis DEX). Selv dette resultat bekræfter, at det kræ- ver meget (50%) mere LDX for at opnå den samme "drug liking" som med DEX. Dertil kommer, at Jasinski på side 4 af sin artikel også angiver, at "On the primary pairwise comparison, a 2.4-unit greater maximum liking response was observed for d-amphetamine sulfate 40 mg than for LDX 100 mg (P = 0.0390)" E422 P-værdien i studiet var <0,05, hvormed forskellen var statistisk signifikant. Det er således ikke korrekt, når STADA anfører, at forskellen i tiltræknings- værdi ikke var væsentlig. STADA kritiserer herefter også i pkt. 23 af pro- cesskrift II, at Jasinskis studie blev gennemført på personer, der var stof- misbrugere, og at disse er mere "tiltrukket" af DEX' hurtige effekt. Det er igen en helt forkert kritik. Det er omvendt almindeligt og at foretrække at benytte forsøgspersoner, der har erfaring med stofmisbrug i forsøg om- kring misbrugspotentiale. Det henviser Dolder således også selv til, se Dol- der, bilag 14, s. 9 , hvor begrænsningerne af Dolder studiet diskuteres. 7.3.2.5.1 Konklusionerne i Dolder (bilag 14, E717) har ingen basis i de far- makokinetiske data Den konklusion, som forfatterne i Dolder (bilag 14, E717) drager, with re- spect to the potential for oral har ingen basis i publikationens egne data. Hverken studiedesignet (som beskrevet ovenfor med hensyn til dosis, del- tagerne i undersøgelsen og instrumentet til at måle "drug liking"), de rap- porterede data, farmakokinetiske egenskaber eller den statistiske analyse, der blev anvendt, tillader en sådan konklusion. 7.3.2.5.2 Manglende hensyn til misbrug ad andre administrationsveje end oralt Det er ikke tilstrækkeligt udelukkende at evaluere misbrugspotentialet ved oral administration. For at opnå en hurtigere og stærkere farmakologisk ef- fekt indtager personer, der ønsker at misbruge lægemidler, ofte lægemidlet via andre administrationsveje, såsom intranasalt eller ved intravenøs injek- tion. På denne måde undgås fordøjelse og absorption via mave-tarmkana- len, hvorfor en stærkere effekt på centralnervesystemet opnås inden for kortere tid (se Jasinski et al., 2009, bilag AA, s. 488, højre spalte, andet af- snit, E725). 110 Forfatterne til Dolder (bilag 14, E717) testede ikke misbrug via ikke-orale administrationsveje. De anerkender dog, at LDX har et reduceret misbrugs- potentiale, når det administreres intravenøst eller intranasalt sammenlignet med DEX, E718. Desuden kan LDX-formuleringer, i modsætning til DEX-formuleringer, ikke manipuleres, for eksempel ved pulverisering og/eller opløsning og ef- terfølgende intravenøs administration, på en sådan måde, at en euforisk ef- fekt opnås (se bl.a. bilag A, para [0020], E229, [0090], E237, [0116], E242, og [0147]-[0148], E251- E252). At misbrugspotentialet er relevant, fremgår tydeligt af den Public Asses- sment Report, der var en del af SPCansøgningen, idet den bl.a. viser, at myndighederne har anerkendt og fremhævet misbrugspotentialet (se SPC- ansøgningen (bilag 3, s. 48 og 62 [s. 23 og 37 i Public Assessment Report] E474 og E488]): “Module 5 Scientific discussion during initial procedure … Elvanse is not indicated in all children with ADHD and the decision to use the drug must be based on a very thorough assessment of the severity and chronicity of the child’s symptoms in relation to the child’s age and potential for abuse, misuse or diversion. ” (vores understregning) Misbrugspotentialet er således blevet drøftet og fundet relevant. Misbrugs- potentialet drøftes videre fra s. 53f i Public Assessment Report (bilag 3, s. 78f E504-E507). STADA anfører herefter, at der ikke er eksempler på, at ad- ministration i pulveriseret form er sammenlignet. Det undrer dog Takeda, at STADA gør dette gældende. Det fremgår eksplicit af Dolder-artiklen, som STADA påberåber sig i sagen, at: "When lisdexamfetamine is misused intranasally or intravenously, the pharmacokinetics are similar to oral use (Jasinski and Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), and the subjective effects are not enhanced by parenteral administration in contrast to D-amphetamine (Lile et al., 2011) thus reducing the risk of parenteral misuse of lisdexamfe- tamine compared with D-amphetamine." (bilag 14, s.2, venstre spalte, vores understregning) E718 og 111 "Intranasal and intravenous lisdexamfetamine use has been shown to result in delayed and reduced subjective effects (Jasinski and Krish- nan, 2009b; Ermer et al., 2011)." (bilag 14, s. 7-8) E723-724 Dolder beskriver således selv med henvisning til studierne i Ermer og Ja- sinski, at intravenøs og intranasal administration af LDX har mindre mis- brugspotentiale end DEX. STADA har således på ingen måde godtgjort, at der ikke er reduceret mis- brugspotentiale ved intravenøs eller intranasal administration af LDX, og disse artikler viser, at det modsatte gør sig gældende, og at LDX har min- dre misbrugspotentiale sammenlignet med DEX. Der henvises til afsnit 5.4.2.4 i Takedas afsluttende processkrift E102. STADAs henvisning til alkohol giver ingen støtte for, at LDX har et rele- vant misbrugspotentiale, eller at det ikke er væsentligt reduceret i forhold til DEX. 7.3.2.6 Dolder (bilag 14, E717) modbeviser ikke, at der er væsentlig forskel indenfor sikkerhed og virkning mellem DEX og LDX Undersøgelsen i Dolder (bilag 14, E717) har flere metodiske mangler, hvor- for den data, der udledes ikke er retvisende eller relevant. Som følge heraf kan denne enkeltstående undersøgelse ikke modbevise de påviste forskelle i metabolisk og farmakologisk aktivitet mellem DEX og LDX, særligt de væsentlige forskelle indenfor virkning (efficacy), som konsekvent er blevet beskrevet i Grundpatentet (bilag A, E225), produktresumeet (bilag T E401), samt de øvrige regulatoriske dokumenter (herunder Public Assesment Report (bilag 3, E452) og 210 Day Report (bilag G) (E395), og som også er støttet af review-artikler (Mattingly, bilag Y, E685). Derudover har STADA i pkt. 31 af processkrift II af den 14. november 2024 hævdet, at Dolder omfatter sikkerhedsprofilerne for DEX og LDX. Det er forkert. Dolder forholder sig ingen steder til sikkerheden af LDX eller DEX, og artiklen nævner således heller ikke noget sted ordet "safety". Under alle omstændigheder fandt MHRA-vurderingen signifikante forskelle i effekti- vitet mellem LDX og DEX. Som nævnt ovenfor undersøgte Dolder kun ra- ske forsøgspersoner og måler ikke effekten hos ADHD-patienter. Ordet "ef- ficacy" er heller ikke nævnt i artiklen. 7.4 Forskellige doser I pkt. 56 til 58 af det afsluttende processkrift, E70, har STADA gjort gæl- dende, at såfremt de forskellige farmakokinetiske profiler for DEX og LDX indebærer forskellig dosering (hvilket de gør), så er det ikke tilstrækkeligt til, at de to stoffer kan kvalificeres som forskellige aktive ingredienser. Som støtte herfor har STADA henvist til pkt. 11 af Kommissionens Explanatory Memorandum, som er citeret ovenfor i punkt 5.1. 112 Når hele afsnit 11 læses, er det imidlertid tydeligt, at Kommissionens Ex- planatory Memorandum kun forhindrer SPC for et derivat, hvis det kun gi- ver anledning til "minor changes". Når Kommissionen henviser til "dose" i afsnit 11, er det klart, at den omta- ler mindre dosis ændringer til et eksisterende produkt (f.eks. DEX/Atten- tin®), herunder hvis produktet godkendes i en ny dosis. For eksempel er DEX lige nu kun godkendt i nogle specifikke doser (f.eks. 5 mg). Opnås der godkendelse for en anden "dose" DEX, er der tale om en mindre ændring til produktet i form af en ny dosis, som ikke kan føre til, at der kan udstedes et nyt SPC. Pkt. 11 i Explanatory Memorandum M18 handler forhindrer deri- mod ikke SPC for et nyt produkt med en anden aktiv ingrediens, der kan bruges i et andet doseringsregime. 7.5 STADAs tekniske argumentation i processkrift II STADA har i afsnit II af sit processkrift I hævdet, at "I såvel Takedas proces- skrifter […] gøres det gældende, at dexamfetamin og lisdexamfetamin ikke har for - skellige farmakokinetiske profiler blandt andet med henvisning til figur 6 i Grund- patentet" (vores understregning). Det gør Takeda ikke gældende, og det må formodes, at dette blot er en fejl fra STADAs side. Det fremgår f.eks. af fi- gur 6 i grundpatentet, at de farmakokinetiske profiler for LDX og DEX er meget forskellige. STADA har derudover i afsnit II hævdet, at Dolder-artiklen skulle være mere relevant end figur 6 i Grundpatentet, samt at f.eks. figur 33 E298 og 54 E319 i Grundpatentet ikke er lige så relevante som Dolder-studiet. Det be- strider Takeda. STADA har ingen støtte for disse argumenter. Det passer således ikke, at det "boost" (høj Cmax og lav Tmax), der opleves ved DEX, er det samme for DEX og LDX. LDX opnår en lavere plasmakon- centration af DEX over betydeligt længere tid, hvilket betyder, at DEX plas- makoncentrationen stiger mindre stejlt, når der indgives LDX. Dette resul- terer i et lavere misbrugspotentiale. … 9 STRIDSCERTIFIKATET ER GYLDIGT Som omtalt ovenfor i afsnit 3 gælder der en formodning for, at et udstedt SPC er gyldigt, jf. afsnit 3 ovenfor. Den formodning har STADA på ingen måde tilsidesat. På baggrund af de ovenstående afsnit 3-7 står det klart, at LDX er den ak- tive ingrediens, der er omfattet af Stridscertifikatet. Da LDX er den aktive ingrediens, er det klart ud fra EU-Domstolens retspraksis, at LDX også er produktet i henhold til artikel 1(b) i SPC-forordningen. Stridscertifikatet er således gyldigt eftersom: 113 (i) Det er ubestridt, at markedsføringstilladelsen for LDX, som blev indgivet sammen med SPC-ansøgningen (bilag 3, E427), er den første i Danmark for LDX, hvorfor Stridscertifikatet gyldigt er udstedt i overensstemmelse med SPC-forordningens artikel 3(b) og 3(d).46 (ii) Det er ubestridt, at LDX ikke har været markedsført før udstedel- sen af den første markedsføringstilladelse for Elvanse® (bilag B, E393) i Fællesskabet, hvorfor Stridscertifikatet også er gyldigt udstedt i overensstemmelse med SPC-forordningens artikel 2. (iii) Når den første markedsføringstilladelse for Elvanse® (bilag B, E393) i Fællesskabet tages i betragtning, er udløbsdatoen for Strids- certifikatet desuden korrekt beregnet i henhold til SPC-forordningens artikel 13. Artikel 13 kan derfor hverken føre til, at Stridscertifikatet er ugyldigt, eller at Takeda skal anerkende, at Stridscertifikatet er udlø- bet. Der henvises også til pkt. 72-82 af Sir Robin Jacobs juridiske responsum, M1288-M1293. Stridscertifikatet er således klart gyldigt. 10 FORELÆGGELSE FOR EU-DOMSTOLEN Det er givet, at der kan gives SPC-beskyttelse for derivater af kendte aktive ingredienser, jf. navnlig præambelbetragtning (14) og (17) til SPC-forord- ningen for plantebeskyttelsesmidler, M88. Som forklaret kan et derivat modtage SPC-beskyttelse hvis det er dækket af et særskilt grundpatent. Hvis særskilt patentbeskyttelse ikke er tilstrække- ligt, og et andet krav er påkrævet, så er et derivat, der er klassificeret som et nyt virksomt stof "new active substance" berettiget til SPC-beskyttelse, se afsnit 5.2 ovenfor. LDX opfylder åbenlyst begge kriterier. I forhold til det første mulige kriterium beskytter Grundpatentet særskilt LDX (og ikke DEX), og LDX er opfindelsen i Grundpatentet. Hvis Sø- og Handelsretten finder, at dette kriterium er det rigtige at følge og er tilstræk- keligt, skal LDX anses som et andet produkt end DEX, jf. SPC-forordnin- gens art. 1(b). I forhold til det andet mulige kriterium er det på baggrund af SPC-forord- ningens samspil med de lægemiddelregulatoriske regler (se afsnit 5.4 oven- for)sådan, at et derivat af en tidligere aktiv ingrediens bør anses som en selvstændig aktiv ingrediens efter SPC-forordningens art. 1(b) i henhold til samme kriterier, som gælder i medfør af de lægemiddelregulatoriske reg- ler, herunder i relation til derivater og navnlig artikel 10(2)(b) i lægemid- deldirektivet. 114 Hvis et stof klassificeres som "new active substance"/"NAS" af lægemiddel- myndighederne, vil det således udgøre en selvstændig aktiv ingrediens ef- ter SPC-forordningens regler. Dette kriterium opfylder LDX også. Som konsekvens heraf stilles der samme krav til dokumentationsmaterialet herfor, som der gøres til andre nye lægemidler, der ikke er derivater af alle- rede godkendte aktive ingredienser. Som omtalt i afsnit 5.5.2 og pkt. 10-17 af Sir Robin Jacobs juridiske re- sponsum, M1269-M1270, er det formålet med SPC-forordningen at kom- pensere rettighedshavere for de investeringer (til prækliniske og kliniske forsøg m.m.) og den deraf følgende forsinkelse, det involverer at opnå re- gulatorisk godkendelse for nye lægemidler. Det er netop for lægemidler med NAS-status, at disse hensyn gør sig gæl- dende, og disse lægemidler vil alle være omfattet af SPC-forordningens for- mål. Som uddybet i afsnit 5.4 og 7.1 og pkt. 41(d) af Sir Robin Jacobs responsum, M1278, er det hensigten, at SPC-systemet skal være simpelt og transparent. Patentmyndighederne kan og bør ikke gen-efterprøve lægemiddelmyndig- hedernes lægefaglige vurderinger fra den kompetente fagmyndighed. Pa- tentmyndighederne har ikke den fornødne erfaring og ekspertise til at fore- tage en sådan prøvelse, og det vil ikke være i overensstemmelse med den simple og transparente tilgang. Derfor må det gælde, at eftersom lægemid- delmyndighederne efter en grundig lægefaglig vurdering har fundet, at LDX er en ny aktiv substans (NAS), som adskiller sig væsentligt med hen- syn til effektivitet og/eller sikkerhed fra DEX, jf. lægemiddeldirektivets arti- kel 10, stk. 2, litra b, så skal LDX også anses at være en ny aktiv ingrediens efter SPC-forordningens art. 1(b). Takeda gør gældende, at det må anses for åbenbart, at dette er den rigtige fortolkning af reglerne. Hvis Sø- og Handelsretten imidlertid er sindet at finde, at Stridscertifikatet er ugyldigt, fordi retten vurderer, at LDX og DEX skal anses som den samme aktive ingrediens og produkt i henhold til artikel 1(b) i SPC-forord- ningen, eller for enhver anden årsag, anmoder Takeda om, at Sø- og Han- delsretten i så fald i medfør af artikel 267 i Traktaten om Den Europæiske Unions Funktionsmåde referer sagen til EU-Domstolen til præjudiciel afgø- relse. Sø- og Handelsretten anmodes i så fald om at høre parterne i relation til formuleringen af de præjudicielle spørgsmål. 11 KONSEKVENSER HVIS LDX IKKE ER DEN AKTIVE INGREDIENS OMFATTET AF STRIDSCERTIFIKATET STADA har gjort gældende, at der vil være en række retsvirkninger, så- fremt Sø- og Handelsretten finder, at den aktive ingrediens omfattet af Stridscertifikatet er DEX og ikke LDX. 115 Takeda skal ex tuto imødegå STADAs anbringender nedenfor, da de angi- velige konsekvenser heller ikke kan føre til, at Stridscertifikatet er ugyldigt. 11.1 Stridscertifikatet er udstedt i overensstemmelse med artikel 2 af SPC-forordningen STADA har anført i punkt 43-54 af replikken, at Stridscertifikatet er ugyl- digt som følge af, at DEX (ikke LDX) er markedsført uden en markedsfø- ringstilladelse i henhold til lægemiddeldirektivet, før den første markedsfø- ringstilladelse for DEX blev udstedt i EU. Takeda er uenig med STADAs udlægning af fortolkningen af SPCforordningens artikel 2, men ser for nu- værende ikke grund til at indgå i en diskussion af dette af de nedenstående årsager. 11.2 Tidligere markedsføring af Sympametin, Fenedrin, Pafazderin og Dextenal i Sverige er ikke relevant STADA fremlagde med bilag 10, E591, et overblik fra de svenske lægemid- delmyndigheder, der viser, at der var svenske markedsføringstilladelser for produkterne Sympametin, Fenedrin, Pafazderin og Dextenal, som ikke var udstedt efter de procedurer, der er angivet i SPC-forordningens artikel 2. Det fremgår af præmis 49 og 51 i EU-Domstolens afgørelse i C-195/09 (Synthon), M583, som STADA citerer på side 9 af replikken, E41, at læge- midlet tidligere skal være markedsført i EU/Fællesskabet. ”49. I den foreliggende sag er det ubestridt, at memantin er blevet markedsført som lægemiddel i Fællesskabet i medfør af de i hoved- sagen omhandlede tyske og luxembourgske markedsføringstilladel- ser uden at have været underlagt den forudgående undersøgelse af sikkerhed og virkning, der er foreskrevet ved direktiv 65/65. En så- dan undersøgelse blev for første gang foretaget i forbindelse med ud- stedelsen af markedsføringstilladelsen af 2002. […] 51. Henset til det ovenstående skal det tredje spørgsmål bevares med, at artikel 2 i forordning nr. 1768/92 skal fortolkes således, at et pro- dukt som det i hovedsagen omhandlede, der som humanmedicinsk lægemiddel er blevet markedsført i Fællesskabet, inden det har fået markedsføringstilladelse i overensstemmelse med direktiv 65/65, og navnlig uden at det har været underlagt en undersøgelse af dets sik- kerhed og virkning, ikke er omfattet af denne forordnings anvendel- sesområde og ikke kan være genstand for et supplerende beskyttel- sescertifikat.” (vores fremhævning og understregning). 116 EU-Domstolen fastlægger i C-195/09 (Synthon), M601, at SPC-forordningen ikke vedrører lægemidler, som ikke har opnået markedsføringstilladelse ef- ter lægemiddeldirektivet 65/65. Lægemidlerne Sympametin, Fenedrin, Pafazderin og Dextenal blev afregi- streret henholdsvis den 1. januar 1959, den 1. januar 1955, den 1. april 1943 og den 1. juli 1968, jf. bilag 10, E591. DEX-lægemidlerne oplistet i bilag 10, E591, er således ikke markedsført i Sverige siden senest den 1. juli 1968. Sverige indtrådte som bekendt først som EU-medlemsstat den 1. januar 1995 (bilag L, E731), på hvilket tidspunkt der ikke havde været en markeds- føringstilladelse for DEX i mere end 26 år. Dette er i modsætning til om- stændighederne i C-195/09 (Synthon) M583 og C-427/09 (Generics), M605, da lægemidlerne i disse sager var markedsført i Luxembourg og Tyskland, som begge var medunderskrivere på Rom-erklæringen og således har væ- ret medlemmer af det Europæiske Økonomiske Fællesskab siden stiftelsen den 1. januar 1958, hvorfor de ældre lægemidler omtalt i de domme altså var markedsført i Fællesskabet. STADA har heroverfor i pkt. 60 til 65 af det afsluttende processkrift, E71, anført, at i sag C-427/09 (Generics), M605 var "produktet" markedsført i Østrig i 1960'erne M614 uden markedsføringstilladelse i henhold til læge- middeldirektivet, og at Østrig også først blev medlem af EU i 1995. "Pro- duktet" i sag C-427/09 (Generics),, blev dog også markedsført i Tyskland i 1960'erne, og Vesttyskland blev medlem af EU i 1957 (dengang Kul- og Stå- lunionen). "Produktet" i C-427/09 (Generics), M614, var således markeds- ført i Fællesskabet (i Tyskland), før det modtog en markedsføringstilladelse i henhold til lægemiddeldirektivet. STADA har således ikke med bilag 10, E591, dokumenteret, at der har væ- ret markedsført lægemidler med den aktive ingrediens DEX i EU før udste- delsen af Tevas markedsføringstilladelse i 2008 (bilag 7, E367), idet Sverige på tidspunktet for afregistreringen af lægemidlerne ikke var medlem af EU/det Europæisk Økonomiske Fællesskab. 11.2.1 Magistrel udskrivning af DEX STADA har anført, at DEX er udskrevet magistrelt før, der er udstedt mar- kedsføringstilladelse herfor. STADA har fremlagt bilag 10-12, (E591, E593 og E707), 15, E595, og 16 herom. Magistrel udskrivning er imidlertid irrelevant i relation til SPC-forordnin- gens artikel 2, M282-M2833. Magistrel udskrivning er kun tilgængelig, når der ikke er noget produkt med en markedsføringstilladelse på markedet, jf. Lægemiddelstyrelsens hjemmeside om magistrelle lægemidler (bilag M, E737). Magistrelle receptudstedelser er således blot fremstilling af et læge- middel på et apotek og udgør ikke markedsføring af et lægemiddel. 117 Det følger således af ordlyden af SPC-forordningens artikel 2, M282-283, at den kun gælder for produkter, der er underlagt krav om meddelelse af ad- ministrativ tilladelse forud for markedsføringen i medfør af lægemiddeldi- rektivet: "For ethvert produkt, der er patentbeskyttet i en medlemsstat, og som i sin egenskab af lægemiddel er underlagt kravet om meddelelse af en administrativ tilladelse forud for markedsføringen, jf. Europa-Par- lamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om op- rettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (2) eller Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF af 6. novem- ber 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlæge- midler (3), kan der på de i nærværende forordning fastsatte betingel- ser udstedes et certifikat" (vores understregning) Foruden den omstændighed, at magistrel udskrivning af lægemidler ikke er "markedsføring", så følger det også af lægemiddeldirektivets artikel 3, at lægemiddeldirektivet ikke finder anvendelse på magistrelt fremstillede læ- gemidler: "Artikel 3 Dette direktiv anvendes ikke på: 1) lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til en be- stemt patient (almindeligvis benævnt magistrelle lægemidler)" (vores understregning) M99. Magistrelle lægemidler er således ikke underlagt kravet om meddelelse af en administrativ tilladelse forud for markedsføringen, jf. lægemiddeldirek- tivet. SPC-forordningen artikel 2 gælder således heller ikke overfor magist- relle lægemidler. Det medfører, at den omstændighed, at der er udskrevet DEX som magistrelle lægemidler før 2008, ikke fører til, at Stridscertifikatet er udstedt i strid med SPC-forordningens artikel 2. Dertil kommer, at STADA slet ikke har dokumenteret, at DEX har været udskrevet magistrelt i perioden. 11.3 Stridscertifikatet blev ikke udstedt i strid med artikel 3(d) af SPC- forordningen STADA argumenterede i begyndelsen i pkt. 19-29 af sin stævning, E20-E22 (og har oprethold den argumentation i pkt. 55-61 af replikken, E41-E43 og pkt. 71 af sit afsluttende processkrift, E71), at Stridscertifikatet er ugyldigt, eftersom Stridscertifikatet burde gå på DEX (og ikke LDX), og at markeds- føringstilladelsen for Elvanse® ikke er den første i EU. STADA byggede denne argumentation ud fra markedsføringstilladelser for DEX, der var ud- 118 stedt i Tyskland og i Storbritannien i tillæg til den juridiske erklæring fra Ulla Klinge. Takedas meneder, at selv hvis det var sådan, at produktet omfattet af Stridscertifikatet skulle opfattes som DEX (og ikke LDX), så er der under alle omstændigheder ikke nogen tidligere markedsføringstilladelser i Dan- mark omfattende DEX end den første markedsføringstilladelse for Elvanse®. Det følger direkte af ordlyden til SPC-forordningens artikel 3 M283, at be- tingelserne i artikel 3(a)-(d) M283 skal være opfyldt i den pågældende medlemsstat: "Der udstedes et certifikat, når følgende betingelser er opfyldt på an- søgningstidspunktet i den medlemsstat, hvor den i artikel 7 nævnte ansøgning indleveres […]" (vores understregning) Dette bekræftes også af det Explanatory Memorandum, der blev udarbejdet i forbindelse med forslaget om indførelse af SPC for lægemidler, M28-M30, og som udtrykkeligt angiver om artikel 3, at eftersom et SPC er et nationalt dokument, så skal betingelserne i artikel 3 vurderes i forhold til den enkelte medlemsstat: "Article 3 32. This Article lays down the basic conditions to be met by a product in order to obtain a certificate. As the certificate is a national docu- ment, compliance with these conditions must be examined with re- spect to the Member State in which the certificate application is sub- mitted and to the application date. […] "36. … In conclusion, it should be noted that, although one and the same product may be the subject of several patents and several authoriza- tions to be placed on the market in on and the same Member State, the supplementary protection certificate will only be granted for the product on the basis of a single patent and a single authorization to be placed on the market, namely the first chronologically given in the State concerned (the first authorization in the Community being taken only to calculate a uniform duration of different certificates for one and the same product)." (vores understregning) 119 Det forhold, at markedsføringstilladelsen, der henvises til i SPC-forordnin- gens artikel 3, skal være udstedt i den samme medlemsstat, hvor der er an- søgt om SPC, støttes også af Lindgreen m.fl. i Patentloven og brugsmodelloven med kommentarer, 1. udgave, 2024, side 634, M1239 hvor det nævnes, at: "Der skal være udstedt en gyldig tilladelse til markedsføring af pro- duktet i det pågældende land, jf. artikel 3, litra b" (vores understreg- ning) Det støttes også i Patent- og Varemærkestyrelsens vejledning i afsnittet Før- ste markedsføringstilladelse for lægemidlet i Danmark, M1127: "På ansøgningstidspunktet skal der være udstedt en gyldig tilladelse til markedsføring af produktet som humant lægemiddel i Danmark i henhold til direktiv 2001/83/EF eller veterinært lægemiddel i henhold til direktiv 2001/82/EF, jf. LMF, artikel 3, litra b. Denne markedsføringstilladelse skal være den første tilladelse til markedsføring af produktet som lægemiddel i Danmark, jf. LMF, ar- tikel 3, litra d" (vores understregning) Denne fortolkning af SPC-forordningens artikel 3(d) er for nylig blevet be- kræftet af EU-Domstolen i C-673/18 (Santen), præmis 49 M784 : "According to the condition for the grant of an SPC laid down in that provision [artikel 3(d) I SPC-forordningen], the MA obtained for the product which is the subject of the SPC application must, at the date of that application, be the first MA for that product as a medicinal product in the Member State in which that application is submitted" (vores understregning) EU-Domstolen anvendte samme fortolkning i den meget nylige sag C- 181/24 (Genmab), præmis 31 M858: "Imidlertid er det den første tilladelse til markedsføring af produktet i den medlemsstat, hvor ansøgningen indgives, som tages i betragt- ning i forslaget til forordningen, navnlig med hensyn til beregningen af den frist på seks måneder, som indehaveren af grundpatentet har til at indgive en ansøgning om et SBC. Selv om samme produkt kan være genstand for flere patenter og flere tilladelser til markedsføring i samme medlemsstat, har EU-lovgiver således besluttet, at der kun kan udstedes et SBC for dette produkt på grundlag af et enkelt grundpatent og en enkel tilladelse til markedsføring, nærmere be- stemt den tidsmæssigt første tilladelse til markedsføring, som er ud- stedt for denne medlemsstat" 120 STADA har herefter henvist i punkt 60 i replikken, E42, til, at SPC-forord- ningens artikel 13(1), M289, henviser til den første markedsføringstilladelse i Fællesskabet. Takeda gør gældende, at formuleringen i SPCforordningens 13(1) ikke er relevant for, om artikel 3 henviser til den første markedsfø- ringstilladelse i EU eller i medlemsstaten. Det fremgår tydeligt af punkt 36 af Explanatory Memorandum citeret netop ovenfor. SPCforordningens artikel 13(1) handler om noget helt andet end artikel 3, nemlig udregning af et SPC' gyldighedsperiode, og ikke betingelserne for at opnå et SPC. Selvom Takeda har oplyst STADA om, at markedsføringstilladelse udstedt i Tyskland og Storbritannien (dvs. i andre lande end der, hvor Stridscertifi- katet er udstedt) ikke kan benyttes til at finde Stridscertifikatet ugyldigt i medfør af SPC-forordningens artikel 3(d), har STADA ikke identificeret nogle tidligere markedsføringstilladelser for hverken DEX eller LDX i Dan- mark. STADA har derimod introduceret yderligere anbringender til støtte for sin påstand om, at Stridscertifikatet også skulle være udstedt i strid med SPC-forordningens artikel 2 og/eller artikel 13. Eftersom STADA har ikke fremlagt nogen tidligere danske markedsfø- ringstilladelser for hverken LDX eller DEX, kan Sø- og Handelsretten der- for anse det som ubestridt, at der ikke foreligger nogle tidligere danske markedsføringstilladelser for hverken LDX eller DEX forud for markedsfø- ringstilladelsen for Elvanse®. STADA har derfor på ingen måde løftet bevisbyrden for, at Stridscertifika- tet ikke opfylder betingelserne i artikel 3(b) og (d) i SPC-forordningen. STADA har ikke indleveret nogen dokumentation for, at der tidligere skulle være udstedt en dansk markedsføringstilladelse for hverken LDX el- ler DEX. Der er med andre ord ingen dokumentation for STADAs påstand om, at den udstedte markedsføringstilladelse for LDX (bilag 4, E399) ikke er den første danske tilladelse til markedsføring af LDX som lægemiddel. 11.4 Stridscertifikatet blev ikke udstedt i strid med artikel 13 af SPC-for- ordningen og beskyttelsesperioden er ikke negativ 11.4.1 SPC-forordningens artikel 13 er ikke en ugyldighedsgrund STADA argumenterer i pkt. 72 til 74 for, at Stridscertifikatet er ugyldigt, ef- tersom det har en negativ beskyttelsesperiode i henhold til SPC-forordnin- gens artikel 13. Takeda bestrider, at SPC-forordningen, herunder artikel 13, giver hjemmel til at erklære et SPC ugyldigt på grund af en "fejl" i bereg- ningen af et SPC's varighed. Ugyldighedsgrundene for SPC’er er klart reguleret i artikel 15 i SPC-forord- ningen. 121 EU-Domstolens afgørelser i C-127/00 (Hässle) M495 og C-195/09 (Synthon) M583 er konkret begrundede for så vidt angår, om SPC-forordningens tid- ligere artikel 19 og nuværende artikel 2 udgør ugyldighedsgrunde, se præ- mis 87 af sag C-127/00 (Hässle) og præmis 55 og 56 af C-129/09 (Synthon). EU-Domstolen har modsat for SPC-forordningens artikel 13 fastslået, at en forkert beregning af datoen ikke er en ugyldighedsgrund. I sag C-127/00 (Hässle) tog EU-Domstolen stilling sig til situationen, hvor datoen for den første markedsføringstilladelse er beregnet forkert (men hvor datoen er se- nere end afskæringsdatoen i medfør af overgangsbestemmelsen i artikel 19): "88. Det følger heraf, at når der er begået en fejl med hensyn til datoen for den første markedsføringstilladelse i Fællesskabet, men denne dato ligger senere end den i artikel 19, stk. 1, i forordning nr. 1768/92 fastsatte dato, således at denne artikel ikke er tilsidesat, er der alene grund til berigtige certifikatets udløbsdato (jf. i denne forbindelse syt- tende betragtning til og artikel 17, stk. 2, i forordning nr. 1610/96)." (vores understregning) M525 EU-Domstolen fastsatte således i sag 127/00 (Hässle), at indsigelser mod be- regningen af beskyttelsesperioden skal håndteres efter præambelbetragt- ning 17 af SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler. Af denne præambelbetragtning fremgår det: "(17) betragtning 12, 13 og 14 samt artikel 3, stk. 2, artikel 4, artikel 8, stk. 1, litra c), og artikel 17, stk. 2, i denne forordning finder tilsvarende anven- delse på fortolkningen af navnlig betragtning 9 og artikel 3, artikel 4, artikel 8, stk. 1, litra c), og artikel 17 i Rådets forordning (EØF) nr. 1768/92" M88 Af artikel 17, stk. 2 af SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler frem- går det: "Afgørelsen om udstedelse af certifikatet kan påklages med henblik på ændring af certifikatets gyldighedsperiode, når den i ansøgningen om certifikat anførte dato for meddelelse af den første tilladelse til markedsføring i Fællesskabet, jf. artikel 8, er ukorrekt." M91 Artikel 17, stk. 2 af SPC-forordningen for plantebeskyttelsesmidler, som nu findes i artikel 18, udgør således et supplement til SPC-forordningen for læ- gemidlers artikel 17, der i forordning 1768/92 havde følgende ordlyd: "De afgoerelser, som den i artikel 9, stk. 1, naevnte myndighed eller den i artikel 15, stk. 2, naevnte instans har truffet i medfoer af denne forordning, kan paaklages efter de i den nationale lovgivning fast- satte regler for klager over afgoerelser vedroerende nationale paten- ter." M 122 Det følger således af C-127/00 (Hässle), at indsigelser mod beregningen af beskyttelsesperioden for et SPC ikke er en ugyldighedsgrund, men i stedet skal håndteres ved klage til Patent- og Varemærkestyrelsen med henblik på at opnå berigtigelse af beskyttelsesperioden. Selv hvis gyldighedsperioden for Stridscertifikatet skulle være beregnet forkert (hvilket Takeda bestrider), ville det således ikke kunne føre til, at Stridscertifikatet er ugyldigt. 11.4.2 Beregning af beskyttelsesperiodens udløb Der er ikke hjemmel i SPC-forordningens artikel 15, stk. 2 M290, til at an- lægge sag om anerkendelse af en anden beskyttelsesperiode i forhold til en enkelt tredjemand. Det følger derimod af sag C-127/00 (Hässle) præmis 88 M525, sml. forordning nr. 1610/96 præambelbetragtning 17 M88 og artikel 17 M291, at STADA i stedet har hjemmel til at starte en klagesag ved Pa- tent- og Varemærkestyrelsen om beregning af beskyttelsesperioden for Stridscertifikatet (forudsat at STADA har en væsentlig og individuel inter- esse heri). Dertil kommer, at Patent- og Varemærkestyrelsens afgørelse om at udstede Stridscertifikatet er en myndighedsafgørelse. Udgangspunktet er, at en myndighedsafgørelse kun kan anfægtes af adressaten for afgørelsen. Før en tredjepart kan anfægte en afgørelse overfor myndigheden, kræver det, at tredjeparten har en væsentlig, individuel interesse i sagen, eller hvis søgs- målskompetence er tillagt ved lov. En anerkendelsesdom om, at Takeda skal anerkende, at beskyttelsesperio- den for Stridscertifikatet er negativ, vil ikke have retskraft over for Patent- og Varemærkestyrelsen, og anerkendelsespåstanden er ikke egnet til at æn- dre Stridscertifikatets beskyttelsesperiode. Selvom Takeda dømmes til at anerkende, at Stridscertifikatet har en negativ beskyttelsesperioden, vil Stridscertifikatet stadig først udløbe i 2028, eftersom det ikke kan berigtiges ved en anerkendelsesdom over for Takeda. STADA har derfor ikke adgang til at nedlægge sin subsidiære påstand over for Takeda. Sø- og Handelsret- ten bør derfor afvise STADAs subsidiære påstand. …” Takeda gjorde under proceduren gældende, at STADAS anbringende om, at det følger af markedsføringstilladelse af 6. juni 2008 udstedt til TEVA UK Limited for ”Dexamfetamine Sulfate 5 mg Tablets”, at dexamfetamin kan tages som ”once daily dose”, er et nyt anbringende, som ikke kan tillades fremsat. Rettens begrundelse og resultat Sagen drejer sig i første række om, hvorvidt lisdexamfetamin (herefter LDX) kan være og er det beskyttede produkt omfattet af Takedas supplerende beskyt- 123 telsescertifikat CR 2013 00043 (stridscertifikatet) i henhold til SPC-forordningen (Europa-Parlamentets og Rådets Forordning (EF) nr. 469/2009 af 6. maj 2009 om det supplerende beskyttelsescertifikat for lægemidler), eller det reelt er dexam- fetamin (herefter DEX), som er det beskyttede produkt efter SPC-forordningen. Efter forordningens artikel 3 er betingelserne for udstedelse af beskyttelsescerti- fikat for et produkt blandt andre, at der i medlemsstaten er udstedt markedsfø- ringstilladelse for produktet efter lægemiddeldirektivet, og at der ikke tidligere er udstedt beskyttelsescertifikat for produktet. Der er enighed om, at hvis produktet, som et sådant forstås i SPC-forordningen, omfattet af stridscertifikatet kan være og er LDX, da er betingelserne for udste- delse af certifikatet opfyldt, og det må anses for gyldigt. Det afgørende spørgsmål er således, om produktet i henhold til forordningens artikel 3 er LDX, eller det reelt er DEX. Efter artikel 1, litra b, i forordningen for- stås der ved ”produkt” en aktiv ingrediens eller en sammensætning af aktive ingredienser i et lægemiddel. Det skal derfor vurderes, hvorvidt LDX er en ak- tiv ingrediens og således i sig selv kan være et produkt efter forordningen, eller DEX er den aktive ingrediens i LDX og dermed produktet i henhold til forord- ningen. Af præambel betragtning 14 i Europa-Parlamentets og Rådets Forordning (EF) nr. 1610/96 af 23. juli 1996 om indførelse af et supplerende beskyttelsescertifikat for plantebeskyttelsesmidler fremgår, at udstedelsen af et certifikat for et pro- dukt, der er et aktivt stof, ikke forhindrer, at der kan udstedes andre certifikater for derivater (salte eller estere) heraf, såfremt der særskilt er meddelt patenter på de pågældende derivater. Desuden fremgår det af betragtning 17, at betragt- ning 14 finder tilsvarende anvendelse på fortolkningen af blandt andet artikel 3 i den dagældende SPC-forordning, som svarer til den nugældende artikel 3. Den danske markedsføringstilladelse af 14. februar 2013 for Elvanse, som ligger til grund for udstedelse af stridscertifikatet, er meddelt efter den decentrale pro- cedure med Storbritannien som referenceland. Af den britiske markedsførings- tilladelse af 1. februar 2013 fremgår, at den er givet i kategorien New Active Substance (NAS). I grundlaget for den britiske markedsføringstilladelse indgik ”RMS Day 210 Fi- nal Assessment Report”af 16. december 2012, hvoraf blandt andet fremgår, at LDX blev fundet at være en new active substance i henhold til Europa-Parla- mentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (lægemiddeldirektivet) ar- tikel 10, stk. 2, litra b. Af denne bestemmelse fremgår blandt andet, at de for- skellige salte, estere, ætere, isomerer, blandinger af isomerer, komplekser eller 124 derivater af et virksomt stof betragtes som samme virksomme stof, medmindre de afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. I begrundelsen i rapporten af 16. december 2012 for konklusionen om, at LDX var en new active substance, indgik, at LDX var et derivativ af DEX, og at ansø- geren derfor skulle vise, at LDX ”differs significantly from dexamfetamine in properties with regard to safety and/or efficacy”, hvilket fandtes at være vist, idet der var ”a significant difference in properties with regard to efficacy”. Af redegørelsen i rapporten herfor fremgår blandt andet: “Lisdexamfetamine is an inactive pro-drug that is converted, pre- dominantly in red blood cells, to the active dexamfetamine. The time course and location of the conversion from pro-drug to active drug are highly relevant. The conversion occurs gradually and within the systemic circulation, resulting in a significantly prolonged PK profile compared to orally administered dexamfetamine. This is the basis for the significant differences in the efficacy profiles of the two active substances.” Det fremgår af redegørelsen yderligere blandet andet: “As a result of these PK differences, and the resulting differences in efficacy properties, lisdexamfetamine is suitable for once daily dos- ing while dexamfetamine requires twice or three times daily divided dosing. This significant change to the dosing frequency represents an important clinical advantage for lisdexamfetamine over dexamfe- tamine.” De britiske lægemiddelmyndigheder anså således LDX for at være et nyt virk- somt stof i henhold til lægemiddeldirektivet. Om sammenhængen mellem SPC-forordningen og lægemiddeldirektivet frem- går af præmis 23 og navnlig 24 i EU-Domstolens dom af 15. januar 2015 i sag C- 631/13 (Forsgren) følgende: 23. Begrebet ”produkt” defineres i artikel 1, litra b), i forordning nr. 469/2009 som ”en aktiv ingrediens eller en sammensætning af aktive ingredienser i et lægemiddel”. Begrebet ”aktiv ingrediens” er imid- lertid ikke defineret i forordningen. Begrebet er ligeledes indeholdt i artikel 1, litra b), i Rådets forordning (EØF) nr. 1768/92 af 18. juni 1992 om indførelse af et supplerende beskyttelsescertifikat for læge- midler (EFT L 182, s. 1), som blev ophævet ved forordning nr. 469/2009, og Domstolen er allerede blevet forelagt et spørgsmål ved- rørende sidstnævnte bestemmelse. Domstolen fastslog ved denne lej- 125 lighed, at udtrykket ”aktiv ingrediens” ikke efter sin sædvanlige far- makologiske betydning omfatter de bestanddele, der indgår i sam- mensætningen af et lægemiddel, men som ikke har en selvstændig indvirkning på organismen hos mennesker eller dyr (jf. dom Massa- chusetts Institute of Technology, EU:C:2006:291, præmis 18). 24. Det bemærkes, at denne fortolkning senere i det væsentlige er blevet gentaget af EU-lovgiver. Europa-Parlamentets og Rådets di- rektiv 2011/62/EU af 8. juni 2011 (EUT L 174, s. 74) har ændret artikel 1 i direktiv 2001/83 således, at begrebet ”virksomt stof” – som skal forstås som ”aktiv ingrediens” (dom Massachusetts Institute of Tech- nology, EU:C:2006:291, præmis 21) – heri defineres som ”ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillin- gen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bli- ver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funk- tioner eller at stille en medicinsk diagnose”. Hertil kommer, at det ses af udskrifter af 25. september 2024 fra CAS, at DEX og LDX begge er selvstændige forskellige molekyler, som har forskellige kemiske strukturer, og at DEX ikke findes selvstændigt i LDX. På dette grundlag finder Sø- og Handelsretten, at LDX må anses for at være en aktiv ingrediens i sig selv, som dermed kan være et produkt i henhold til SPC- forordningen, og at dette produkt adskiller sig så væsentligt fra DEX, at det er et andet produkt end DEX. Det bemærkes herved, at den fremlagte artikel ”Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lis-dexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects” af Dolder m.fl., som ikke vedrører ”efficacy”, og forsøgspersonerne var raske personer, ikke kan føre til en anden vurdering, ligesom den fremlagte markedsføringstilladelse af 6. juni 2008 til Teva for Dexamfetamine Sulfate 5 mg Tablets eller angivelsen på indlægssedler mv. om, hvad LDX ækvivalerer af DEX, ikke i sig selv afkræfter de britiske læ- gemiddelmyndigheders vurdering i forbindelse med udstedelsen af markedsfø- ringstilladelsen. Produktet omfattet af stridscertifikatet må derfor i forhold til SPC-forordningen anses for at være LDX og ikke DEX, og der er derfor ikke grundlag for at anse certifikatet for ugyldigt. De af STADA anførte domme fra EU-Domstolen vedrø- rer ikke derivater og kan derfor ikke føre til en anden vurdering. Dommene vedrører kendte aktive stoffer i sammenblanding med ikke aktive ingredienser eller nye lægemiddelformuleringer af kendte aktive ingredienser, hvorimod LDX er et nyt selvstændigt stof, som ikke er en blanding. 126 Som følge heraf frifindes Takeda i det hele, hvorved bemærkes, at STADA’s subsidiære påstand hviler på den forudsætning, at DEX er det beskyttede pro- dukt. Af samme årsag er der ikke anledning til at tage stilling til Takedas afvis- nings-påstand vedrørende STADA’s subsidiære påstand. Sagen er en ugyldighedssag og ikke en sag om håndhævelse af immaterielle ret- tigheder. Det følger herefter af præmis 77–81 i EU-Domstolens dom af 15. november 2012 C-180/11 (Bericap), at Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 om håndhævelsen af intellektuelle ejendomsrettigheder ikke finder an- vendelse ved fastsættelse af sagens omkostninger. Omkostningerne skal derfor fastsættes efter de principper, der gælder for fastsættelsen af sagsomkostninger i andre civile sager, som ikke er omfattet af retshåndhævelsesdirektivet. Herefter og henset til sagens værdi, omfang og komplekse karakter skal STADA betale 84.500 kr. i sagsomkostninger til Takeda til dækning af udgifter til advokatbistand med 75.000 kr. ekskl. moms og retsafgift med 9.500 kr. Det bemærkes for så vidt angår udgifter til indhentelse af juridiske erklæringer fra Robin Jacobs og Lincoln Tsang, at det ikke anses for at have været fornødent til sagens forsvarlige udførelse, og der er derfor ikke grundlag for at erstatte udgif- terne hertil som sagsomkostninger, jf. retsplejelovens § 316, stk. 1. T H I K E N D E S F O R R E T : Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. og Takeda Pharmaceutical Company Ltd. frifindes. STADA Arzneimittel AG skal inden 14 dage betale 84.500 kr. i sagsomkostnin- ger til Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. og Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a. Vejledning Retten har afsagt dom i sagen. Hvis du er utilfreds med afgørelsen, kan du som udgangspunkt anke (klage over) dommen til landsretten. Hvis du kun er utilfreds med dommens afgørelse om sagsomkostninger, kan du kære (klage over) denne del af afgørelsen til landsretten. Ikke alle afgørelser kan ankes eller kæres Du kan kun anke dommen, hvis forskellen mellem byrettens dom og det resul- tat, du ønsker at opnå i landsretten, er over 50.000 kr. Hvis forskellen er mindre, skal du have tilladelse fra Procesbevillingsnævnet for at anke. Landsretten kan afvise at behandle en ankesag, hvis landsretten vurderer, at der ikke er udsigt til, at sagen vil få et andet udfald i landsretten. Du kan kun kære afgørelser om sagsomkostninger, hvis omkostningsbeløbet er fastsat til mere end 50.000 kr., eller hvis retten har bestemt, at ingen af parterne skal betale sagsomkostninger, og du kræver, at modparten skal betale mere end 50.000 kr. I andre situationer kan du kun kære omkostningsafgørelsen, hvis du får tilladelse fra Procesbevillingsnævnet. Frister for at anke og kære Fristen for at anke er 4 uger fra dommens dato. Hvis du ikke kan anke uden en tilladelse fra Procesbevillingsnævnet, skal du indlevere en ansøgning til Proces- bevillingsnævnet inden 4 uger. Fristen for at kære omkostningsafgørelsen er 2 uger fra dommens dato. Hvis du ikke kan kære afgørelsen uden tilladelse fra Procesbevillingsnævnet, skal du indlevere en ansøgning til Procesbevillingsnævnet inden 2 uger fra dommens dato. Sådan gør du, hvis du vil anke eller kære Du kan anke dommen på minretssag.dk ved at trykke på knappen ”Opret ap- pel” og derefter vælge ”Anke” og følge vejledningen. Hvis du vil kære omkost- ningsafgørelsen, skal du vælge ”Kære” og følge vejledningen. Du kan læse mere på domstol.dk. 2 Hvis du ønsker at søge om tilladelse til anke eller kære, skal du indlevere en an- søgning til Procesbevillingsnævnet på www.procesbevillingsnaevnet.dk eller mail til post@procesbevillingsnaevnet.dk eller post@pbn.dk. Procesbevil- lingsnævnet har adresse på Store Kongensgade 1, 2. sal, 1264 København K. Du kan ikke indlevere ansøgningen på minretssag.dk. Publiceret til portalen d. 18-02-2025 kl. 10:00 Modtagere: Advokat (H) Anders Valentin, Advokat (H) Sture Rygaard